瘦素-概述

瘦素是一種由身體的脂肪組織所分泌的蛋白質(zhì)荷爾蒙

瘦素是一種由身體的脂肪組織所分泌的蛋白質(zhì)荷爾蒙。編碼基因ob，缺失ob基因的大鼠，食欲旺盛，體重顯著增加，導(dǎo)致病態(tài)肥胖。它在身體的濃度使腦部知道現(xiàn)時(shí)身體上的脂肪數(shù)量，藉以控制食欲及新陳代謝的速率。

瘦素透過抑制體內(nèi)神經(jīng)肽Y neuropeptide Y (NPY)刺鼠肽基因相關(guān)蛋白agouti-related peptide (AgRP)的活躍程度，從而使體內(nèi)另一種荷爾蒙黑色素細(xì)胞刺激激素alpha-melanocortin stimulating hormone (α-MSH)的活躍情度增強(qiáng)。

隨著2000年以來對(duì)瘦素探討的不斷深入，人們開始認(rèn)識(shí)到瘦素不僅由脂肪組織分泌，其它組織如乳腺上皮細(xì)胞、胎盤、胃黏膜上皮細(xì)胞也中可檢測(cè)到，其受體不僅存在于丘腦、脂肪組織，還廣泛存在于全身各個(gè)組織。瘦素與機(jī)體系統(tǒng)的病理生理關(guān)系正逐步被人們了解。

瘦素-發(fā)現(xiàn)研究

人們是在對(duì)老鼠的實(shí)驗(yàn)中得到了這個(gè)發(fā)現(xiàn)的。1994年美國學(xué)者首先克隆出小白鼠和人的肥胖基因產(chǎn)物——瘦素(leptin)，其主要功能是對(duì)能量平衡及體重進(jìn)行調(diào)節(jié)。人血漿瘦素水平升高與人體脂肪重量成正比，瘦素及其受體基因突變可導(dǎo)致病態(tài)肥胖。在一項(xiàng)為期24周的研究中，每日皮下注射瘦素可使體重有不同程度的減輕。

2000年以來研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者體內(nèi)瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦的能力下降，從而造成肥胖個(gè)體的瘦素抵抗。因此，有研究者正致力于能通過血腦屏障的瘦素小分子類似物的研究，以開發(fā)有潛力的肥胖治療藥物。

肥胖已經(jīng)成為危害人類健康的一大因素，科學(xué)家們進(jìn)行了大量研究旨在找出擊退“大敵”的方法。人們之前普遍認(rèn)為它進(jìn)入血液循環(huán)后會(huì)參與糖、脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)，促使機(jī)體減少攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細(xì)胞的合成，進(jìn)而使體重減輕。

據(jù)美國科學(xué)家考索恩教授介紹，實(shí)際上在人類母乳中也含有這種物質(zhì)，“含有添加物的牛奶不過是把原本就存在的東西的量增大了而已”。不過這一研究還處于最初階段，至少需要10年的時(shí)間才可能最終研制出可防止肥胖的嬰兒食品。

考索恩教授的計(jì)劃在科學(xué)界引起了極大爭(zhēng)議，人們最大的擔(dān)心就是它的安全性，比如劑量和副作用等問題。另外還有批評(píng)者認(rèn)為這還涉及到倫理問題，他們認(rèn)為肥胖是一種現(xiàn)代社會(huì)帶來的疾病，人們需要檢視并改變自己的生活方式來避免患病，而不僅僅是尋找一種可以快速解決問題的人工合成物。

瘦素-生理作用

瘦素受體廣泛分布于中樞和外周組織,瘦素與其受體結(jié)合后，發(fā)揮一系列生理作用，除影響體脂和能量代謝過程外，尚可促進(jìn)生殖系統(tǒng)成熟，始動(dòng)青春發(fā)育;影響骨骼發(fā)育和重建;調(diào)節(jié)血管張力和血小板的粘附性，與肥胖相關(guān)性高血壓和血栓形成的關(guān)系密切。在機(jī)體應(yīng)激和免疫防御系統(tǒng)中，瘦素也顯示了一定的作用。

瘦素-受體

瘦素是肥胖基因的蛋白產(chǎn)物，在脂肪組織中有特異表達(dá)。某些組織器官也有瘦素表達(dá)，但量很少。人體脂肪簡(jiǎn)單地分為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪，前者瘦素的分泌量要明顯大于后者，因此瘦素水平主要由皮下脂肪總量來決定。瘦素在血液循環(huán)中以游離型和結(jié)合型兩種形式存在，其游離型具有生物活性，是脂肪組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系的外周信號(hào)。瘦素的血漿水平可同時(shí)受多種因素的調(diào)節(jié)，如飲食、體溫、一些酶類及細(xì)胞因子的分泌等。

瘦素受體已證實(shí)6種亞型。其中以ob-Rb為主的長(zhǎng)型受體主要存在下丘腦神經(jīng)元，以ob-Ra為主要的短型受體多分布于脂肪、心肺等外周組織。瘦素受體的分布不同決定瘦素作用的多樣性，但其主要作用是調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪的穩(wěn)定。Ob-Rb是主要的功能受體，而ob-Ra受體的生物作用尚不清楚。當(dāng)外周脂肪增多時(shí)，血中瘦素水平升高，通過抑制乙酰輔酶A羧化酶來抑制脂肪的合成。并與下丘腦長(zhǎng)型受體結(jié)合，通過多種神經(jīng)內(nèi)分泌的激素的作用，引起食欲下降，機(jī)體消耗增加，體重減輕。同時(shí)下丘腦發(fā)出神經(jīng)沖動(dòng)興奮交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，使大量?jī)?chǔ)存的能量轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃浚瑥亩鴾p少體內(nèi)脂肪含量。瘦素還作用于外周組織器官，影響機(jī)體許多生理系統(tǒng)和代謝通路。

瘦素-抵抗

上升

瘦素傳導(dǎo)機(jī)制圖

瘦素造成瘦素抵抗，產(chǎn)生負(fù)性心肌肌力作用血漿中瘦素的水平通常與體重，尤其是身體內(nèi)脂肪組織的變化呈正相關(guān)。臨床上肥胖癥患者多出現(xiàn)不同程度的血液瘦素水平上升。由于瘦素的正常生理功能主要是通過瘦素受體介導(dǎo)的，肥胖癥 中瘦素水平的上升直接造成了瘦素受體水平的反饋性下調(diào)或是受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，這就是瘦素抵抗。

瘦素抵抗的出現(xiàn)是直接由循環(huán)中瘦素水平上升而引起的。作一個(gè)非常恰當(dāng)?shù)谋扔?瘦素抵抗在肥胖癥中的地位類似于胰島素抵抗在2型糖尿病中的角色。生理水平的瘦素可引起血管舒張，對(duì)心肌功能無明顯影響，而病理水平的瘦素可促進(jìn)大量氧化自由基的產(chǎn)生，進(jìn)而產(chǎn)生明顯的負(fù)性心肌肌力作用。有證據(jù)表明，病理水平的瘦素引起的負(fù)性心肌肌力作用可能是通過內(nèi)皮素受體(ET-1Receptor)及其下游的還原型輔酶Ⅱ(NAPDH)氧化酶的激活來實(shí)現(xiàn)的。NAPDH氧化酶的激活直接產(chǎn)生大量超氧陰離子。這些結(jié)果在瘦素過剩的db/db小鼠模型中已獲得證實(shí)。

下降

造成生理水平瘦素對(duì)心臟功能的調(diào)節(jié)缺失，導(dǎo)致心肌肥大、心功能低下與瘦素水平上調(diào)相反，瘦素水平的下降也可直接促使瘦素信號(hào)傳導(dǎo)的缺失，從而造成生理水平瘦素對(duì)心臟功能的調(diào)節(jié)缺失。

進(jìn)一步研究結(jié)果表明，瘦素水平的低下直接引起了胰島素敏感性的下降。筆者所在的實(shí)驗(yàn)室在2007年對(duì)胰島素增敏劑鉻復(fù)合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改變，得到了一種新的鉻氨基酸復(fù)合物(已取得美國專利)，而這些心肌功能指標(biāo)的改善是與心肌胰島素敏感性的改善相吻合的。由此看來，無論是瘦素水平上升或缺失。均可導(dǎo)致瘦素對(duì)機(jī)體能量及脂肪代謝調(diào)節(jié)的紊亂，從而促成肥胖癥以及最終2型糖尿病的發(fā)生。

瘦素-揭開肥胖之謎

道格拉斯·高爾曼(左)和杰弗理·弗理德曼(右)成為2009年邵逸夫獎(jiǎng)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得獎(jiǎng)?wù)?/p>

2009年10月13日，據(jù)香港《文匯報(bào)》報(bào)道，肥胖往往被認(rèn)定為是人意志不堅(jiān)、飲食過量所致，但一種叫做“瘦素”的人體激素，其實(shí)才是導(dǎo)致部分人體重問題的罪魁禍?zhǔn)?。來自美國的科學(xué)家道格拉斯·高爾曼和杰弗理·弗理德曼在20世紀(jì)60至80年代，先后致力有關(guān)方面的研究，最后成功揭開這一科學(xué)謎底，二人亦因此成為今年邵逸夫獎(jiǎng)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得獎(jiǎng)?wù)撸搏@得100萬美元獎(jiǎng)金。

早在20世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)于美國緬因州杰克遜實(shí)驗(yàn)室工作的高爾曼，在參與關(guān)于糖尿病和體重問題的老鼠實(shí)驗(yàn)后，提出體重是與生物本身基因有密切關(guān)聯(lián)的科學(xué)猜想。他在受訪時(shí)憶述，隨后即開始了關(guān)于2種因基因突變而出現(xiàn)嚴(yán)重肥胖的老鼠的研究，結(jié)果成功發(fā)現(xiàn)，部分老鼠因無法產(chǎn)生某種抑制食欲的激素而致肥，另一部分則制造過量相關(guān)激素，但因身體缺乏接收有關(guān)激素訊息的受體，令其出現(xiàn)肥胖問題。

高爾曼設(shè)立的體重與激素及基因之間的假設(shè)，在80年代被于紐約洛克菲勒大學(xué)工作的弗理德曼重拾，他在長(zhǎng)達(dá)10年的試驗(yàn)中，終于定位了一種導(dǎo)致老鼠體重問題的基因，并將其命名為“瘦素”;他證實(shí)了某些人的確是在激素信號(hào)傳遞失衡的情況下產(chǎn)生肥胖，甚至因此胰島素失衡帶來糖尿病。

這項(xiàng)“接力式”的合作科學(xué)成果為肥胖問題研究帶來革命性的改變，而弗理德曼亦將繼續(xù)嘗試從中尋找可完全治療肥胖的有效方式。