幽門(mén)螺桿菌感染是因幽門(mén)螺桿菌侵入人體上消化系統(tǒng)引發(fā)的一類(lèi)感染性病理反應(yīng)，是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的主要致病因素。以人與人之間的傳播為主，治療以根除幽門(mén)螺桿菌為目標(biāo)。

幽門(mén)螺桿菌感染 - 簡(jiǎn)介

幽門(mén)螺桿菌感染是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤和胃癌的主要致病因素。幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，簡(jiǎn)稱(chēng)Hp)是一種螺旋狀、革蘭陰性、微需氧性細(xì)菌。人群中幾乎一半終身感染，感染部位主要在胃及十二指腸球部。

1983年，Marshall及Warren用彎曲菌的微氧培養(yǎng)方法，首次報(bào)道成功分離出了這種細(xì)菌。從此引起醫(yī)學(xué)屆廣泛興趣和深入研究。以后發(fā)現(xiàn)此菌許多特征與彎曲菌屬相似，而命名為“幽門(mén)彎曲菌(Campylobacterpylori，CP)”。

1989年Goodwin等建議成立一個(gè)新的屬，即Helicobacterium，并把CP更名“Helicobacterpylori”(Hp)，即幽門(mén)螺桿菌，并得到國(guó)際醫(yī)學(xué)界的普遍認(rèn)可。

1994年世界衛(wèi)生組織/國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(WHO/IARC)將幽門(mén)螺桿菌定為Ⅰ類(lèi)致癌原。

幽門(mén)螺桿菌感染 - 病原學(xué)

幽門(mén)螺桿菌革蘭染色陰性，常作S形或弧形彎曲，有1～3個(gè)螺旋，長(zhǎng)2.5～4.0μm，寬0.5～1.0μm，延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間或藥物治療后，常呈類(lèi)球形。菌體兩端鈍圓，菌體的一端或兩端有2～6條帶鞘的鞭毛，鞭毛長(zhǎng)約為菌體的1.0～1.5倍，粗約為30nm，各有著毛點(diǎn)，著毛點(diǎn)不內(nèi)陷，鞭毛末端呈圓球狀或卵圓形。細(xì)胞壁光滑，與上皮細(xì)胞膜緊密相貼。在鞭毛根部?jī)?nèi)側(cè)的細(xì)胞質(zhì)末端有一明顯的電子密度降低區(qū)，可能與鞭毛運(yùn)動(dòng)的能量貯存有關(guān)。

人胃活檢標(biāo)本分離的Hp菌株有多樣性基因表型，至少可分為兩大類(lèi)型：

Ⅰ型為有細(xì)胞毒相關(guān)基因A(cytotoxinassociatedgeneA，CagA)，表達(dá)CagA蛋白及空泡毒素(vaculatingcytotoxinA，VacA);

II型無(wú)CagA，既不表達(dá)CagA蛋白，也不表達(dá)VacA。Hp是一種專(zhuān)性微需氧菌，其穩(wěn)定生長(zhǎng)需依靠在生長(zhǎng)的微環(huán)境中含5%～8%的氧氣，在大氣和絕對(duì)厭氧環(huán)境中均不能生長(zhǎng)。

Hp生長(zhǎng)緩慢，通常需3～5天，才能形成針尖狀小菌落(0.5～1.0mm)。能產(chǎn)生尿素酶、過(guò)氧化氫酶、脂酶、磷脂酶和蛋白酶。細(xì)菌對(duì)外環(huán)境的抵抗力不強(qiáng)，對(duì)干燥及熱均很敏感，多種常用消毒劑很容易將其殺滅。[2]

幽門(mén)螺桿菌感染 - 流行病學(xué)

易感人群

幽門(mén)螺桿菌感染廣泛流行世界各地，人群對(duì)幽門(mén)螺桿菌普通易感，半數(shù)人群胃內(nèi)有Hp定植，是人類(lèi)最常見(jiàn)的慢性感染之一。在不同國(guó)家、不同地區(qū)、不同種族的人群?jiǎn)朒p感染率有較大差別。此種差別與社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景、生活習(xí)慣、衛(wèi)生狀況及受教育程度不同有關(guān)。

在發(fā)展中國(guó)家感染率一般為50%～80%，而發(fā)達(dá)國(guó)家為25%～50%。中國(guó)感染率約為61%，屬高感染地區(qū)。Hp感染非常頑固，自愈率接近零，因此，感染率隨年齡的增長(zhǎng)而增高。

傳染源

研究認(rèn)為，人是Hp感染惟一肯定的傳染源，與人類(lèi)接近的動(dòng)物中豬、貓、羊、猴、家蠅也可能是傳染源。

傳播途徑

Hp的傳播途徑尚未完全明了，資料提示主要是人-人之間通過(guò)糞-口和(或)口-口途徑傳播。感染后產(chǎn)生抗菌特異性抗體及抗尿素酶、CagA等特異性抗體。

幽門(mén)螺桿菌感染 - 發(fā)病機(jī)制

Hp進(jìn)入人胃內(nèi)低pH環(huán)境中，能生長(zhǎng)繁殖，并引起組織損傷，其致病作用主要表現(xiàn)為：細(xì)菌在胃黏膜上的定值，侵入宿主的免疫防御系統(tǒng)、毒素的直接作用及誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。

定值

Hp的自然定植部位在胃黏膜上皮表面和胃黏液底層，呈點(diǎn)狀分布，胃竇部數(shù)量多，胃體和胃底較少。Hp亦可定植于十二指腸的胃黏膜化生區(qū)、Barrett食管和梅克爾憩室等異位胃黏膜處。

Hp進(jìn)入胃后要到達(dá)黏膜表面和黏液底層定植，除要抵抗胃酸和其他不利因素的殺滅作用外，還要依靠動(dòng)力穿透黏液層。其螺旋狀菌體，為Hp在黏稠的胃黏液中運(yùn)動(dòng)提供了基礎(chǔ);而其鞭毛的擺動(dòng)則為Hp的運(yùn)動(dòng)提供了足夠的動(dòng)力。Hp產(chǎn)生的尿素酶能將尿素分解為氨和二氧化碳，氨在Hp周?chē)纬?ldquo;氨云”，中和胃酸保護(hù)Hp。產(chǎn)生的超氧化物歧化酶(SOD)和過(guò)氧化氫酶能保護(hù)其不受中性粒細(xì)胞的殺傷。另外，還產(chǎn)生多種黏附因子，使其能緊密地黏附于胃上皮表面。

損害黏膜屏障

損害胃及十二指腸黏膜Hp的毒素和有毒性作用的酶以及Hp誘導(dǎo)的黏膜炎癥反應(yīng)均能造成胃和十二指腸黏膜屏障的損害。

1、Hp的毒素：約60%Hp菌株能產(chǎn)生有活性的空泡毒素(VacA，87kda)，使上皮細(xì)胞產(chǎn)生空泡變性。VacA的表達(dá)及毒性強(qiáng)弱與VacA基因型和細(xì)胞毒相關(guān)基因蛋白(CagA，128kda)有關(guān)，這是Hp菌株致病性差異的重要原因，其中VacAs1/m1基因型毒素活性最強(qiáng)，Vacs2/m2基因型無(wú)毒素活性。

(2)Cag致病島：1996年，Censini等發(fā)現(xiàn)Hp菌株含有一個(gè)約40kb的特殊基因片段，呈現(xiàn)于致病相關(guān)菌株，且有細(xì)菌至病島的典型結(jié)構(gòu)特征，因此稱(chēng)為Hp的Cag致病島。研究顯示Cag致病島與VacA的產(chǎn)生、與Hp對(duì)胃上皮細(xì)胞表面Leb抗原受體的結(jié)合能力、與參與細(xì)胞骨架重排的肌動(dòng)蛋白等相關(guān)。

(3)尿素酶：尿素酶除了對(duì)Hp本身起保護(hù)作用外，還能造成胃黏膜屏障的損害。一是尿素酶分解尿素產(chǎn)生氨的直接細(xì)胞毒作用;二是尿素酶可誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞及中性粒細(xì)胞表達(dá)分泌白細(xì)胞介素-6(IL-6)，腫瘤壞死因子-α(TNT-α)等炎癥介質(zhì)。

(4)Hp的蛋白酶、脂酶和磷脂：均能破壞胃黏液層的完整性，增加黏液的可溶性和降低其疏水性，進(jìn)而降低了黏液對(duì)上皮細(xì)胞的保護(hù)作用。

(5)致炎因子：Hp表面及分泌的可溶性成分和趨化蛋白能趨化激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生TNF-α、白細(xì)胞三烯、IL-1和IL-2，并進(jìn)一步加強(qiáng)IL-8的激活反應(yīng)，促進(jìn)黏膜的炎癥損傷。

(6)胃腸道激素：多數(shù)文獻(xiàn)證實(shí)Hp感染者生長(zhǎng)抑素釋放減少、胃泌素釋放增加。從而導(dǎo)致高胃酸分泌，加重胃十二指腸黏膜酸負(fù)荷;胃泌素促進(jìn)黏膜細(xì)胞增生，與腫瘤形成可能有關(guān)。

(7)免疫反應(yīng)：Hp感染誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性細(xì)胞和體液免疫，并誘發(fā)機(jī)體的自身免疫反應(yīng)，損害胃腸黏膜。黏膜損傷后，從炎癥到癌變的過(guò)程可能是：慢性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→不典型增生→癌變。根除Hp后可以阻止這一過(guò)程的發(fā)展。

幽門(mén)螺桿菌感染 - 與消化疾病關(guān)系

Hp感染與上消化道疾病之間的高度相關(guān)性已有大量報(bào)道，且已取得了基本一致的認(rèn)識(shí)。

Hp感染與慢性胃炎

Hp與慢性淺表性胃炎之間的病因關(guān)系已充分確立。其證據(jù)如下：

①事實(shí)上所有Hp陽(yáng)性者都證實(shí)有胃竇炎。

②若Hp感染經(jīng)抗菌治療，Hp根除后，胃炎可消退。

③在一些動(dòng)物模型中，接種由患者胃中分離而得到的Hp后，可復(fù)制出慢性淺表性胃炎的病損。

④Marshall和Morris，分別用患者的Hp對(duì)自己作了自身感染，亦取得了同樣結(jié)果。

Hp感染與消化性潰瘍

從現(xiàn)有資料要確立Hp與消化性潰瘍(peptic ulcer diseases,PUD)，包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍之間的病因關(guān)系尚有困難。部分原因是缺乏合適的動(dòng)物模型，而且在Hp感染者中僅有少數(shù)人發(fā)生潰瘍。然而幾乎所有PUD患者都有Hp感染性胃炎。因此，在沒(méi)有其他促發(fā)因素，如服用甾體類(lèi)抗炎藥(NSAID)或有Zollinger-Ellison綜合征存在時(shí)，Hp感染與胃潰瘍之間的相關(guān)性稍弱，不是NSAID誘發(fā)的胃潰瘍患者中，80%有Hp感染。然而重要的是要注意到Hp感染者中的大多數(shù)人并不發(fā)生十二指腸或胃潰瘍。這些事實(shí)意味著宿主的遺傳性特征，菌株的變異性或其他因子在其中起著作用。Hp感染根除后，潰瘍病復(fù)發(fā)率顯著降低，這是Hp在PUD中起病因作用的最有力的證據(jù)。Hp根除后可預(yù)防潰瘍病復(fù)發(fā)，這在胃潰瘍中證據(jù)不如十二指腸潰瘍那樣充分。

在十二指腸潰瘍病例中，奇怪的是有些研究中，Hp在胃竇部部位比發(fā)生潰瘍的十二指腸部位更為常見(jiàn)。已經(jīng)提出的機(jī)理包括：Hp在十二指腸胃化的細(xì)胞上定居，胃酸或十二指腸碳酸氫鹽的繼發(fā)性改變，或感染菌的產(chǎn)物和/或宿主炎癥應(yīng)答反應(yīng)引起的病變。

與非潰瘍性消化不良

Hp感染與非潰瘍性消化不良(NonulcerDyspepsia，NUD)的相關(guān)性尚缺乏令人信服的證據(jù)。因此尚存在著爭(zhēng)論。NUD患者中Hp的感染率并不高于一般人群。

Hp感染與胃部惡性腫瘤

1、Hp感染與胃腺癌：

胃腺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在中國(guó)發(fā)病率僅次于肺癌。有證據(jù)顯示Hp感染與胃體和胃竇腺癌相關(guān)聯(lián)。然而，胃癌亦發(fā)生于一些無(wú)Hp感染證據(jù)的人。Hp感染的預(yù)防和治療對(duì)胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性的影響，證據(jù)尚不夠充分。

流行病學(xué)資料表明：胃癌發(fā)生率在一些Hp感染率高的人群中較高。Hp感染率和胃癌發(fā)生率都與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，都隨著年齡增加而升高。在發(fā)達(dá)國(guó)家的連續(xù)出生列隊(duì)研究中已見(jiàn)下降。在美國(guó)，非洲裔美國(guó)人和拉丁美洲人的發(fā)生率高于白種人。已發(fā)現(xiàn)，Hp感染率與胃癌死亡率之間存在著地區(qū)分布性的相關(guān)。然而，這兩種病在流行病學(xué)上存在一些明顯不一致的情況。例如，胃癌男人比女人高發(fā)，而Hp感染率兩性間并無(wú)差別。據(jù)報(bào)道，某些人群Hp感染率高，但胃癌發(fā)生率低。這些不一致表明：除Hp感染率外其他因素在胃癌危險(xiǎn)因素中亦很重要。在有一些但不是全部回顧性血清學(xué)研究中表明，胃癌患者的Hp感染率比對(duì)照組高。

感染與胃癌有關(guān)的最有力的證據(jù)來(lái)自三個(gè)前瞻性列隊(duì)血清學(xué)研究。這些研究表明Hp感染者的胃癌發(fā)生率顯著增加。在這些研究中，均未見(jiàn)Hp感染與賁門(mén)癌和胃食管聯(lián)結(jié)處癌有關(guān)聯(lián)。

2、Hp感染與淋巴瘤：

胃的非何杰金淋巴瘤是一種罕見(jiàn)的病，占胃惡性腫瘤的3%。粘膜相關(guān)淋巴組織性淋巴瘤(MALT)低度克隆的新生物，被認(rèn)為起源于固有膜中的淋巴樣聚合(Lymphoid aggregate)。初步的流行病學(xué)資料顯示，Hp感染與胃非何杰金淋巴瘤和MALT淋巴瘤都相關(guān)。

如果Hp感染與胃癌之間有任何病因關(guān)系，那么顯然別的因素在胃癌的發(fā)生率中亦有重要作用。因此，目前尚不提倡出于預(yù)防胃癌的目的而作根除Hp的治療。

幽門(mén)螺桿菌感染 - 潛伏期

2～7天。

幽門(mén)螺桿菌感染 - 臨床表現(xiàn)

感染Hp后大多數(shù)患者表現(xiàn)隱匿，無(wú)細(xì)菌感染的全身癥狀，也常無(wú)胃炎的急性期癥狀，臨床上患者往往以慢性胃炎、消化性潰瘍等表現(xiàn)就診。

從吞食活菌自愿者試驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，感染先引起急性胃炎，未治療或未徹底治療，而發(fā)展為慢性胃炎。急性感染，胃鏡下表現(xiàn)為胃竇急性充血糜爛，組織學(xué)檢查黏膜層有充血、水腫及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，癥狀可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、晨起惡心、反酸、噯氣、饑餓感，重者出現(xiàn)嘔吐?，F(xiàn)已有足夠證據(jù)表明，

慢性胃炎Hp檢出率54%～100%，慢性活動(dòng)性胃炎Hp檢出率為90%以上。也可引起胃體底炎，臨床表現(xiàn)無(wú)特征性，常見(jiàn)上腹部疼痛、不適、飽脹、噯氣等上消化道癥狀。

胃和十二指腸潰瘍(GU&DU)的發(fā)生、發(fā)展、愈合及復(fù)發(fā)過(guò)程中，Hp起著十分重要的作用。在GU中Hp檢出率多在80%以上，DU中檢出率多在90%以上。有82.5%的DU患者十二指腸并發(fā)胃化生，胃化生和幽門(mén)螺桿菌感染是發(fā)生DU的先決條件。

幽門(mén)螺桿菌感染 - 并發(fā)癥

并發(fā)胃癌、出血等。

幽門(mén)螺桿菌感染 - 診斷

診斷標(biāo)準(zhǔn)

Hp感染的診斷有多種方法，但各種方法均有一定局限性。實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)不同條件和目的，作出恰當(dāng)選擇。臨床癥狀及胃鏡所見(jiàn)常無(wú)特征性，因此臨床表現(xiàn)對(duì)診斷幫助不大。

根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，下列二項(xiàng)中任一項(xiàng)陽(yáng)性者，則診斷Hp陽(yáng)性，否則為陰性：

1.Hp形態(tài)學(xué)(涂片或組織學(xué)染色);

2.尿素酶依賴(lài)性試驗(yàn)(RUT、13C或14C-UBT、或15N尿氨排泄試驗(yàn))。

鑒別診斷

細(xì)菌學(xué)檢查需與存在于胃黏膜的其他細(xì)菌鑒別，如人胃小螺桿菌和彎曲樣細(xì)菌-Ⅱ。

實(shí)驗(yàn)室檢查

1、細(xì)菌培養(yǎng)。

Hp培養(yǎng)有一定難度，一般用牛腦心浸液瓊脂、營(yíng)養(yǎng)瓊脂、空腸彎曲菌培養(yǎng)基礎(chǔ)瓊脂等，但需加入適量全血或血清(馬、羊或人等)、藥用炭、可溶性淀粉等添加成分?？芍苯佑灭つ?biāo)本劃種或?qū)つ?biāo)本研磨成勻漿后接種，在濕度>90%、微需氧條件(5%O2,7%CO2，80%N2和7%H2)、37℃培養(yǎng)3～5天后觀察結(jié)果并作鑒定。

2、尿素酶依賴(lài)性試驗(yàn)

此試驗(yàn)是鑒于Hp能產(chǎn)生活性很強(qiáng)的尿素酶，分解尿素產(chǎn)生氨和二氧化碳，前者依據(jù)pH的改變，后者依據(jù)放射性核素(13C或14C)標(biāo)記的二氧化碳呼出量，從而反映胃內(nèi)尿素酶活性，以判斷有無(wú)Hp感染。

3、形態(tài)學(xué)檢查

Hp具有典現(xiàn)的螺旋狀或彎曲狀形態(tài)。尤其在胃黏膜中，Hp和Hh的形態(tài)有特征性，故可通過(guò)形態(tài)學(xué)方法進(jìn)行診斷。主要包括胃黏膜直接涂片革蘭染色鏡檢和胃黏膜組織切片染色鏡檢。

4、血清學(xué)檢查

Hp感染后誘發(fā)全身免疫反應(yīng)，感染者的血清中可出現(xiàn)抗Hp的特異性抗體(IgG和IgA)及抗尿素酶、VacA、CagA等的特異性抗體，通過(guò)血清學(xué)檢查可以檢出。目前常用的血清學(xué)檢查方法是ELISA，陽(yáng)性表是既往或現(xiàn)癥感染。近年發(fā)展的免疫印跡分析法既可用于診斷Hp感染，又可判別致病菌株。Hp的血清學(xué)診斷方法主要適用于流行病學(xué)調(diào)查。由于Hp根除治療后血液中的抗Hp抗體并不能迅速降低，故對(duì)評(píng)價(jià)療效果意義不大。

5、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢查PCR能檢出糞便、胃液、唾液及胃黏膜活檢標(biāo)本中Hp，已有多對(duì)引物用于臨床檢驗(yàn)。檢測(cè)的基因主要有Hp的特異片段、尿素酶基因UreA、毒素相關(guān)蛋白基因CagA、致空泡毒素基因VacA、鞭毛素基因FlaA等。由于PCR的高敏感性及臨床標(biāo)本易污染，而臨床應(yīng)用受限，主要用于科研對(duì)Hp進(jìn)行分型和致病性研究。

6、位鑒定

可應(yīng)用單克隆抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，Hp特異探針或引物進(jìn)行原位雜交及PCR檢測(cè)。

其他輔助檢查

組織切片染色：胃黏膜活檢標(biāo)本(宜多點(diǎn)取材)垂直包埋切片，采用Warthin-Starry和centa銀染色或HE染色、Giemsa染色、熒光素吖啶橙染色、米帕林染色以及無(wú)標(biāo)記抗體PAP染色等在油鏡下或熒光顯微鏡下觀察。

幽門(mén)螺桿菌感染 - 治療

隨著人們對(duì)Hp感染相關(guān)疾病認(rèn)識(shí)的統(tǒng)一，根除(eradication)Hp的治療在臨床上應(yīng)用已十分普遍。

根除是指治療結(jié)束1個(gè)月后胃內(nèi)檢測(cè)不到Hp。在體外藥敏試驗(yàn)中，很多抗生素對(duì)Hp有良好的抗菌活性，但在體內(nèi)低pH環(huán)境中，大多數(shù)抗生素活性降低和不能穿透黏液層在細(xì)菌局部達(dá)到有效的殺菌濃度，因此臨床上Hp感染往往不易根除。

截至2012年為止，無(wú)單一抗生素能夠有效地根除Hp。因而發(fā)展了將抗生素、鉍劑及抗分泌藥物聯(lián)合應(yīng)用的多種治療方案。一般采用三聯(lián)或四聯(lián)方案，以低劑量、短療程為佳。

治療方案的選擇原則是：①采用聯(lián)合用藥方法;②Hp的根除率>80%，最好在90%以上;③無(wú)明顯副作用，病人耐受性好;④病人經(jīng)濟(jì)上可承受性。判斷Hp感染的治療效果應(yīng)根據(jù)Hp的根除率，而不是清除率。根除是指治療終止后至少在一個(gè)月后，通過(guò)細(xì)菌學(xué)、病理組織學(xué)或同位素示蹤方法證實(shí)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。

國(guó)內(nèi)外常用的抗Hp藥物有羥氨芐青霉素、甲硝唑、克拉霉素、四環(huán)素、強(qiáng)力霉素、呋喃唑酮、有機(jī)膠態(tài)鉍劑(De-Nol等)等。療程一般為兩個(gè)星期。由于治療Hp感染抗菌方案的廣泛應(yīng)用，有可能擴(kuò)大耐藥性問(wèn)題的產(chǎn)生。因此，將來(lái)替換性的治療或預(yù)防策略。

幽門(mén)螺桿菌感染 - 預(yù)后

一般預(yù)后良好，有并發(fā)癥者預(yù)后欠佳。

幽門(mén)螺桿菌感染 - 預(yù)防

鑒于Hp感染的傳染來(lái)源和傳播途徑尚不十分明了，因此給預(yù)防Hp感染帶來(lái)了困難。從20世紀(jì)90年代以來(lái)，Hp疫苗的研究取得了較大進(jìn)展，可以預(yù)期在不久的將來(lái)，通過(guò)疫苗防治Hp感染將變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，也可能是今后Hp相關(guān)性疾病防治的重要措施。