達(dá)菲，港譯特敏福，臺(tái)灣譯為克流感，化學(xué)名奧司他韋(Oseltamivir)，是一種作用于神經(jīng)氨酸酶的特異性抑制劑，其抑制神經(jīng)氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脫離宿主細(xì)胞，從而抑制流感病毒在人體內(nèi)的傳播以起到治療流行性感冒的作用。在2009年4月全球尤其是墨西哥爆發(fā)豬流感的時(shí)候成為特效藥。

達(dá)菲 - 發(fā)展歷史

奧司他韋是一類神經(jīng)氨酸類似物，此類藥物最早出現(xiàn)的是葛蘭素·史克公司開發(fā)的扎那米韋。由于扎那米韋的物理化學(xué)性質(zhì)不利于生物體吸收，因而該藥物生物利用度低，給藥途徑單一，患者順應(yīng)性較差。奧司他韋是在扎那米韋的基礎(chǔ)上，根據(jù)神經(jīng)氨酸酶天然底物的分子結(jié)構(gòu)，以及神經(jīng)氨酸酶催化中心的空間結(jié)構(gòu)進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)所獲得的，是繼HIV整合酶抑制劑之后應(yīng)用合理藥物設(shè)計(jì)手段成功獲得的另一個(gè)藥物。

奧司他韋于1996年首次合成，1998年2月26日獲得美國(guó)專利，1999年10月首次在瑞典推出，隨后進(jìn)入加拿大、歐盟和美國(guó)市場(chǎng)，2002年獲準(zhǔn)在中國(guó)推出。

2005年12月，牛津大學(xué)的研究結(jié)果顯示禽流感病毒開始對(duì)特敏福產(chǎn)生抗藥性。12月22日，羅氏藥廠敦促增加特敏福的劑量對(duì)抗禽流感。

達(dá)菲 - 作用機(jī)理

奧司他韋作用的靶點(diǎn)是分布于流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶。神經(jīng)氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制表達(dá)和組裝之后，會(huì)以出芽的形式突出宿主細(xì)胞，但與宿主細(xì)胞以凝血酶-唾液酸相連接，神經(jīng)氨酸酶以唾液酸為作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒顆粒與宿主細(xì)胞之間的聯(lián)系，使之可以自由移動(dòng)侵襲其他健康的宿主細(xì)胞。抑制神經(jīng)氨酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴(kuò)散鏈，因而神經(jīng)氨酸酶可以成為治療流行性感冒的一個(gè)藥物靶點(diǎn)。

人們很早就已經(jīng)通過X-射線衍射的方式獲得了神經(jīng)氨酸酶的三維結(jié)構(gòu)，并且獲得了神經(jīng)氨酸酶活性中心的相關(guān)信息。研究顯示，神經(jīng)氨酸酶的活性中心是一個(gè)由高度保守的11個(gè)氨基酸序列構(gòu)成的口袋，活性口袋的入口處分布一個(gè)疏水區(qū)和一個(gè)正電荷集中區(qū)，口袋的底部是一個(gè)負(fù)電荷集中的裂隙。這種活性口袋的結(jié)構(gòu)可以很好地結(jié)合其天然底物唾液酸。

設(shè)計(jì)者以一個(gè)體積較大的烷基取代了唾液酸中的甘油，利用這一結(jié)構(gòu)與活性口袋中的疏水區(qū)相結(jié)合;3位的氨基取代了唾液酸中的羥基，以此與活性口袋底部的負(fù)電中心結(jié)合;1位的羧酸是與活性口袋口部的正電中心結(jié)合的結(jié)構(gòu)，在奧司他韋的設(shè)計(jì)中用乙醇將游離的羧酸封閉，這種結(jié)構(gòu)本身對(duì)靶酶沒有抑制活性，但是由于封閉了極性的羧酸末端，可以提升藥物分子的吸收，獲得較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在體內(nèi)經(jīng)催化水解后，游離的羧酸重新釋放，顯示相應(yīng)的抑制活性，這種設(shè)計(jì)在藥物化學(xué)中叫做前趨藥。

達(dá)菲 - 適應(yīng)癥和用法用量

奧司他韋特異性抑制神經(jīng)氨酸酶，對(duì)由H5N1、H9N2等亞型流感病毒引起的流行性感冒有治療和預(yù)防的作用。根據(jù)羅氏公司網(wǎng)站公布的信息，在起病后24小時(shí)內(nèi)服用奧司他韋的患者，病程會(huì)減短30%-40%，病情會(huì)減輕25%，作為預(yù)防用藥，奧司他韋對(duì)流感病毒暴露者的保護(hù)率在80%-90%之間。

現(xiàn)在上市的奧斯他韋有兩種劑型，一種是膠囊，一種是口服懸濁液。膠囊的規(guī)格是75mg，懸濁液溶劑是水，規(guī)格是12mg/mL。生產(chǎn)商推薦的使用劑量，用于流感治療，從癥狀開始的兩天起，成人和青少年(13歲以上)每日服用兩次，每次75mg，連續(xù)是用5天。一歲以下的嬰兒還沒有推薦使用的劑量。對(duì)于流感預(yù)防，成人和青少年(13歲以上)每日服用75mg，連續(xù)服用7天，可以得到6周的保護(hù)，服用的時(shí)間越長(zhǎng)，累計(jì)的劑量越大，得到保護(hù)的時(shí)間越長(zhǎng)。

達(dá)菲 - 不良反應(yīng)

在羅氏提交美國(guó)聯(lián)邦食品和藥品管理局的申報(bào)材料中指出，奧司他韋主要的不良反應(yīng)顯示為消化道的不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，其次是呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)，包括支氣管炎、咳嗽等，此外還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。

2004年1月，F(xiàn)DA還發(fā)出對(duì)于奧司他韋的消費(fèi)警訊，聲稱由于1歲以內(nèi)幼兒血腦屏障發(fā)育不完全，奧司他韋應(yīng)用于幼兒可能造成腦內(nèi)藥物濃度過高，形成潛在的安全問題。

2005年，有日本媒體報(bào)道日本青少年服用奧斯他韋后自殺并有精神異常反應(yīng)。此后日本先后報(bào)道數(shù)十例此類不良反應(yīng)，此后世界各地媒體紛紛轉(zhuǎn)載報(bào)道，引起公眾關(guān)注。2005年11月，F(xiàn)DA就這一反應(yīng)作出報(bào)告，認(rèn)為沒有證據(jù)證明奧斯他韋可以導(dǎo)致精神異常，日本的不良反應(yīng)病例系大眾媒體報(bào)道后經(jīng)心理暗示作用引起的群體性臆癥。

2007年3月21日，日本厚生勞動(dòng)省宣布，將要求羅氏在奧司他韋包裝上加注警語告知有上述不良反應(yīng)，并呼吁十歲以上的未成年者：若曾有行為異常及跌倒病史，“原則上避免使用。”

死亡幾率

2012年1月，日本非盈利機(jī)構(gòu)“醫(yī)藥警戒中心”進(jìn)行的一項(xiàng)研究稱，抗流感藥物達(dá)菲可能導(dǎo)致患者突然出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難等癥狀，甚至導(dǎo)致死亡，其副作用比另一種流感治療藥物扎那米韋強(qiáng)烈得多。

在服用了達(dá)菲的119名死亡患者中，有38人在服藥12小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)重癥狀態(tài)或死亡，而服用了扎那米韋(別名瑞樂砂)的15名死亡患者中，沒有人是在12小時(shí)內(nèi)癥狀惡化的。

考慮到年齡等因素分析后發(fā)現(xiàn)，服用達(dá)菲的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是服用扎那米韋患者的約1.9倍，在服藥12小時(shí)內(nèi)重癥化的風(fēng)險(xiǎn)是后者的5.9倍。

達(dá)菲 - 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

由于形成前藥，奧司他韋有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在口服30分鐘后被吸收，有75%以碳酸鹽的形式進(jìn)入循環(huán)，而未成鹽的只有5%進(jìn)入循環(huán)。2～3小時(shí)后血藥濃度達(dá)峰，其在體內(nèi)可以定向分布至肺部、支氣管、鼻竇、中耳等部位。奧司他韋在體內(nèi)經(jīng)腎以羧酸原藥的形式排泄，清除半衰期6-10小時(shí)。

達(dá)菲 - 涉及事件

造謠事件

2003年初，華南地區(qū)爆發(fā)由冠狀病毒引起的SARS疫情，上海羅氏公司向公眾發(fā)布信息聲稱：造成SARS的元兇是禽流感病毒，羅氏公司生產(chǎn)的達(dá)菲是目前已知唯一對(duì)禽流感有治療作用的藥物。從而引發(fā)了廣州等地?fù)屬忂_(dá)菲的風(fēng)潮，并擴(kuò)大到華南。經(jīng)《南方都市報(bào)》記者的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)羅氏尚未進(jìn)行對(duì)奧司他韋抑制禽流感活性的臨床實(shí)驗(yàn)，南方都市報(bào)在做出報(bào)道的同時(shí)，還將相關(guān)信息舉報(bào)廣東省公安廳。由于當(dāng)時(shí)中國(guó)政府對(duì)SARS疫情信息嚴(yán)格控制，唯恐引起社會(huì)動(dòng)蕩，羅氏散布虛假信息的行為已經(jīng)造成廣東市場(chǎng)上對(duì)達(dá)菲的搶購，故而引起公安部門的注意，在南方都市報(bào)舉報(bào)后，廣東省公安廳遂對(duì)羅氏展開調(diào)查。這一事件后來被媒體評(píng)為2003年中國(guó)藥企十大公關(guān)危機(jī)。

生產(chǎn)流程的謠傳

2005年10月禽流感恐慌席卷全球，達(dá)菲因其對(duì)禽流感的療效而成為明星藥物，一些中國(guó)媒體遂做出報(bào)道，聲稱達(dá)菲系提煉自中藥八角的化合物經(jīng)過精練而成，由于中國(guó)的八角供不應(yīng)求，達(dá)菲產(chǎn)能受限。此類說法的流傳造成大陸和臺(tái)灣的一些民眾搶購八角，以應(yīng)對(duì)可能到來的禽流感。但事實(shí)上，奧司他韋并非八角提取物，只是其合成路線系由植物一次代謝產(chǎn)物莽草酸起始，莽草酸亦非八角獨(dú)有的成分，作為植物一次代謝產(chǎn)物，它幾乎存在于所有高等植物體內(nèi)，并且是黃酮、生物堿等常見植物次生代謝產(chǎn)物生物合成的起始物。由于中藥供給不足而影響奧司他韋產(chǎn)能的說法是媒體炒做的結(jié)果。