《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)》 三、腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因又稱為抑癌基因或抗癌基因（anti-oncogenes）。它們的功能是抑制細胞的生長和促進細胞的分化。當兩個等位都因突變或缺失而喪失功能，即處于純合失活狀態(tài)時，細胞就會因正常抑制的解除而惡性轉(zhuǎn)化。視網(wǎng)膜母細胞瘤的Rb基因就是一個典型的例子。遺傳型視網(wǎng)膜母細胞瘤患者出生時Rb基因的一個等位基因由于生殖細胞突變而喪失功能，出生后如視網(wǎng)膜母細胞中另一個等位基因發(fā)生了體細胞突變，這個細胞就會轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞?，F(xiàn)今在不少的腫瘤均已證實了相應(yīng)的抑制基因的存在、缺失及其在腫瘤發(fā)病中的作用（表9－3）。這些腫瘤在臨床上都呈染色體顯性遺傳方式，但從基因水平上看，它們都是隱性的，因兩個等位基因均有突變才能使細胞惡性轉(zhuǎn)化。

視網(wǎng)膜母細胞瘤（Rb）基因定位于13號染色體1區(qū)4帶，全長約200kb,有27個外顯子，編碼924個氨基酸的核磷蛋白(Rb蛋白)，分子量為110kb，具有抑制腫瘤細胞增殖生長的作用。Rb基因的缺失或功能喪失不僅見于視網(wǎng)膜母細胞瘤，而且還見于骨肉瘤、小細胞肺癌、乳腺癌等腫瘤中。

表9－3 腫瘤抑制基因及其產(chǎn)物

腫瘤抑制基因染色體定位基因產(chǎn)物及其功能基因異常引起的腫瘤遺傳型散發(fā)型Rb113q14p110細胞周期調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜母細胞瘤小細胞肺癌等WT111p13鋅脂蛋白，結(jié)合DNAWillm瘤肺癌等p5317p13.1p53，細胞周期調(diào)節(jié)Li-Frameni綜合征肺癌，乳腺癌等NF117p11.2GTP酶活化蛋白神經(jīng)纖維病，Ⅰ型－DCC18q21參與細胞表面作用未知結(jié)腸直癌APC5q21家族性腺瘤息肉MCC5q21-22家族性腺瘤息肉

如果抑癌基因的純合型丟失是基因缺失的結(jié)果，可以通過比較正常組織與癌組織有關(guān)DNA片段的雜合性丟失（loss of heterozygosity,LOH）來證實。例如，正常組織的DNA等位片段與特定內(nèi)切酶和特定的探針雜交后證明是雜合的，而癌組織的等位片段經(jīng)證明是純合的，表明抑癌基因發(fā)生了雜合丟失。

然而并非所有的抑癌基因都必需有兩個等位基因的喪失才導(dǎo)致腫瘤發(fā)生?，F(xiàn)知APC基因在這一過程中作用。同圖可見，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中既有腫瘤抑制基因的丟失，也有癌基因的活化，而且不止一種。如結(jié)腸癌發(fā)生的過程中，就有多個基因的異常，其中包括ras癌基因和p53、APC和MCC等幾個抑癌基因。這些改變中任何一種基因異常如果是遺傳的，這就構(gòu)成了腫瘤的家族性易感性的基礎(chǔ)。

圖9－8 結(jié)腸癌發(fā)生的各個階段和腫瘤相關(guān)基因的異常

惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程，包括瘤細胞由原發(fā)腫瘤脫落，進入細胞外基質(zhì)和血管或淋巴管，并在遠處適宜的組織中生長。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，存在著促進轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移基因（metastatic genes）和抑制轉(zhuǎn)移的基因（metastasissuppressor genes）。

1．轉(zhuǎn)移基因一些編碼細胞表面受體的基因可能和瘤細胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)。例如整合素（integrins）是一類細胞表面粘合受體，能識別細胞基質(zhì)中的粘附蛋白，起著固定細胞抑制其遷移的作用?？梢栽O(shè)想，這些受體基因的突變和失去功能將有利于瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

瘤細胞的浸潤能力與其分泌的能降解基質(zhì)的蛋白有關(guān)，已知內(nèi)糖苷酶和Ⅳ型膠原酶能降解基底膜中的相應(yīng)成分，增加瘤細胞侵襲基底膜的能力。

最后，用許多癌基因ras、fos、mos、src，或突變了的腫瘤抑制基因如p53基因的片段轉(zhuǎn)染培養(yǎng)中的細胞，都可提高這些細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移能力。

2．轉(zhuǎn)移抑制基因一些基因編碼的蛋白酶能夠直接或間接地抑制具有促進轉(zhuǎn)移的蛋白。例如金屬蛋白組織抑制因子基因（TIMP）編碼一種糖蛋白，能與轉(zhuǎn)移密切有關(guān)的膠原酶結(jié)合，降低瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

在人和小鼠中已發(fā)現(xiàn)nm23基因的表達與乳腺癌等腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。nm23基因編碼一個17kd的蛋白質(zhì)，基因在轉(zhuǎn)移的乳腺癌中表達高，而在無轉(zhuǎn)移的腫瘤中表達低，表明nm23是一個腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。至于它如何抑制腫瘤轉(zhuǎn)移還有待闡明。

除了腫瘤細胞外，受體細胞的一些基因在轉(zhuǎn)移灶生成中也具有一定意義。由此可見轉(zhuǎn)移基因、轉(zhuǎn)移抑制基因與宿主有關(guān)基因在表達最終決定于腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

綜上所述，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，它是細胞遺傳物質(zhì)異常的結(jié)果，同時也涉及機體的內(nèi)環(huán)境中的各種因素，包括機體的免疫能力、各種生長因子和生物活性物質(zhì)，而它們都是基因表達的結(jié)果，其中癌基因與抑癌基因的異常起著關(guān)鍵的作用。