《藥理學(xué)》 三、生物轉(zhuǎn)化

藥物，作為外來(lái)活性物質(zhì)(xenobiotic)，機(jī)體首先要將之滅活，同時(shí)還要促其自體內(nèi)消除。能大量吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物多是極性低的脂溶性藥物，在排泄過(guò)程中易被再吸收，不易消除。體內(nèi)藥物主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)而失去藥理活性，并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除(elimination)。

生物轉(zhuǎn)化分兩步進(jìn)行，第一步為氧化、還原或水解，第二步為結(jié)合。第一步反應(yīng)使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)例外反而活化，故生物轉(zhuǎn)化不能稱為解毒過(guò)程。第二步與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后總是使藥物活性降低或滅活并使極性增加。各藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過(guò)程不同，有的只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化，有的完全不變自腎排出，有的經(jīng)多步轉(zhuǎn)化生成多個(gè)代謝產(chǎn)物。

肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，故又簡(jiǎn)稱肝藥酶，現(xiàn)已分離出70余種。此酶系統(tǒng)的基本作用是從輔酶Ⅱ及細(xì)胞色素b5獲得兩個(gè)H+，另外接受一個(gè)氧分子，其中一個(gè)氧原子使藥物羥化，另一個(gè)氧原子與兩個(gè)H+結(jié)合成水(RH+NADPH+O2+2H+→ROH+NADP++H2O)，沒(méi)有相應(yīng)的還原產(chǎn)物，故又名單加氧酶，能對(duì)數(shù)百種藥物起反應(yīng)（圖3-1）。此酶系統(tǒng)活性有限，在藥物間容易發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。它又不穩(wěn)定，個(gè)體差異大，且易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。例如苯巴比妥能促進(jìn)光面肌漿網(wǎng)增生，其中P-450酶系統(tǒng)活性增加，加速藥物生物轉(zhuǎn)化，這是其自身耐受性及與其他藥物交叉耐受性的原因。西米替丁抑制P-450酶系統(tǒng)活性，可使其他藥物效應(yīng)敏化。該酶系統(tǒng)在缺氧條件下可對(duì)偶氮及芳香硝基化合物產(chǎn)生還原反應(yīng)，生成胺基（圖3-2）。微粒體內(nèi)還存在水解酶及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。

圖3-1細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)對(duì)藥物氧化過(guò)程示意圖

圖3-2 細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)對(duì)藥物還原過(guò)程示意圖

生物轉(zhuǎn)化的第二步反應(yīng)是結(jié)合。多數(shù)經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)的藥物再經(jīng)肝微粒體的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶作用與葡萄糖醛酸結(jié)合。有些藥物還能和乙?；?、甘氨酸、硫酸等結(jié)合。這些結(jié)合反應(yīng)都需要供體參加，例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供體。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過(guò)程，舉例說(shuō)明見(jiàn)表3-1。

表3-1藥物生物轉(zhuǎn)化類型舉例

轉(zhuǎn)化類型轉(zhuǎn)化反應(yīng)通式酶系藥物舉例1．氧化
脂肪族羥化
芳香族羥化
N去烷基
O去烷基
硫氧化
去硫
去鹵
環(huán)氧化
醇類氧化
醛類氧化
胺類氧化
嘌呤氧化
2．還原
硝基還原
偶氮還原
醛類還原
酮類還原
3．水解
酰胺鍵水解
酯鍵水解
4．結(jié)合
葡萄糖醛酸
結(jié)合
乙酰化
R→ROH
Ar→ArOH
CH3
|
R1―N―R2→R1―NH―R2
R―O―CH3→ROH
O
‖
R1―S―R2→R1―S―R2
S O
‖ ‖
R1―P―R2→R1―P―R2
X OH
| |
R1―CH―R2→R1―CH―R2+HX
O
/ /
R1―CH=CH―R2→R1―CH―CH―R2
R―CH2OH→RCHO
RCHO→RCOOH
RCH2NH2→RCHO+NH2
Ar(N)→Ar(O)
ArNO2→ArNH2
Ar1―N=N―Ar2→Ar1NH2+Ar2NH2
RCHO→RCH2OH
O OH
‖ |
R1―C―R2→R1―CH―R2
R1―CONH―R2→R1COOH+R2NH2
R1COOR2→R1COOH+R2OH
載體：UDP-葡萄糖醛酸
載體：乙酰輔酶A
微粒體酶
微粒體酶
微粒體酶
微粒體酶
微粒體酶
微粒體酶
微粒體酶
微粒體酶
非微粒體酶
非微粒體酶
非微粒體酶
非微粒體酶
微粒體酶
微粒體酶
非微粒體酶
非微粒體酶
微粒體酶
非微粒體酶
微粒體酶
非微粒體酶
司可巴比妥
苯妥英
地西泮
可待因
氯丙嗪
對(duì)硫磷
氟烷
苯并芘(致癌物)
乙醇
乙醛
腎上腺素,組胺
茶堿
氯硝西泮
百浪多息
水合氯醛
納洛酮
利多卡因,普魯卡因胺
乙酰膽堿,普魯卡因
氯霉素,嗎啡
異煙肼