《藥理學(xué)》 第十四章　鎮(zhèn)靜催眠藥

能緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒的藥物稱鎮(zhèn)靜藥（sedatives）。能促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物稱催眠藥（hypnotics）。但同一藥物，在較小劑量時(shí)起鎮(zhèn)靜作用，在較大劑量時(shí)則起催眠作用。可見，

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的衍生物。臨床常用的有20余種。雖然它們結(jié)構(gòu)相似，但不同衍生物之間，抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、肌肉松弛和安定作用則各有側(cè)重。本節(jié)只討論主要用于鎮(zhèn)靜催眠的衍生物，包括地西泮（diazepam，安定）、氟西泮（flurazepam,氟安定）、氯氮（chlordiazepoxide）、奧沙西泮（oxazepam）和三唑侖（triazolam）。

表14-1 苯二氮類的結(jié)構(gòu)、半衰期和劑量比較表

*包括活性代謝產(chǎn)物的半衰期；氯氮 R4為→O，其他藥R4無取代

【藥理作用和臨床應(yīng)用】

1．抗焦慮作用 苯二氮類小于鎮(zhèn)靜劑量時(shí)即有良好的抗焦慮作用，顯著改善緊張、憂慮、激動(dòng)和失眠等癥狀。這可能是選擇性作用于邊緣系統(tǒng)的結(jié)果。主要用于焦慮癥。對持續(xù)性焦慮狀態(tài)則宜選用長效類藥物。對間斷性嚴(yán)重焦慮患者則宜選用中、短效類藥物。臨床常用地西泮和氯氮

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類藥物都有抗驚厥作用，其中地西泮和三唑侖的作用尤為明顯，臨床用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。地西泮是目前用作癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。對于其他類型的癲癇發(fā)作則以硝西泮和氯硝西泮的療效為較好（詳?shù)谑逭拢?4．中樞性肌肉松弛作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，本類藥物對去大腦僵直有明顯肌肉松弛作用。對人類大腦損傷所致肌肉僵直也有緩解作用。但有報(bào)道認(rèn)為其療效并不比其他中樞抑制藥為佳。 【作用機(jī)制】放射配體結(jié)合試驗(yàn)證明，腦內(nèi)有地西泮的高親和力的特異結(jié)合位點(diǎn)苯二氮受體。其分布以皮質(zhì)為最密，其次為邊緣系統(tǒng)和中腦，再次為腦干和脊髓。這種分布狀況與中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受體的分布基本一致。電生理實(shí)驗(yàn)證明，苯二氮類能增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)；還有增強(qiáng)GABA與GABAA受體相結(jié)合的作用。GABAA受體是氯離子通道的門控受體，由兩個(gè)α和兩個(gè)β亞單位（α2β2）構(gòu)成Cl-通道（圖14-1）。β亞單位上有GABA受點(diǎn)，當(dāng)GABA與之結(jié)合時(shí)，Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流，使? ■［此處缺少一些內(nèi)容］■

口服吸收較慢，肌肉給藥吸收也緩慢，且不規(guī)則。欲快速顯效時(shí)，應(yīng)靜脈注射。 苯二氮類血漿蛋白結(jié)合率較高。其中地西泮的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%。由于脂溶性很高，使之能迅速向組織中分布并在脂肪組織中蓄積。靜脈注射時(shí)首先分布至腦和其他血流豐富的組織和器官。腦脊液中濃度約與血清游離藥物濃度相等。隨后進(jìn)行再分布而蓄積于脂肪和肌組織中。其分布容積很大，老年患者更大。 此類藥物主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。但多數(shù)藥物的代謝產(chǎn)物（尤其是其N-去甲基代謝物—去甲地西泮）具有與母體藥物相似的活性，而其半衰期則比母體藥物更長。例如氟西泮的血漿t1/2僅2～3小時(shí)，而其主要活性代謝產(chǎn)物N-去烷基烷氟西泮的t1/2卻在50小時(shí)以上。連續(xù)應(yīng)用長效類藥物時(shí)，應(yīng)注意藥物及其活性代謝物在體內(nèi)蓄積。苯二氮類及其代謝物最終均與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活，經(jīng)腎排出。結(jié)構(gòu)中含羥基者可直接與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活，這一途徑較少受其他因素影響。結(jié)構(gòu)上7位上有硝基者（如硝西泮）在生物化轉(zhuǎn)化時(shí)，硝基還原為氨基，進(jìn)一步乙?；癁橐阴０被?，這兩種代謝物均無生物活性，且此代謝途徑也較少受其他因素影響。但本類藥物在體內(nèi)的氧化代謝過程則易受肝功能、老年和同時(shí)飲酒的抑制，使t1/2延長。圖14-2示苯二氮類幾種藥物的生物轉(zhuǎn)化過程。

圖14-1GABAA受體在細(xì)胞膜上的模式圖

▲加糖基的位點(diǎn)；cAMP依賴性磷酸化部位；

細(xì)胞外親水序列中兩個(gè)C構(gòu)成β-結(jié)構(gòu)環(huán)（自BornardE.A.et al.Trends in pharmacol Sci 1987；10:502） 【不良反應(yīng)】治療量連續(xù)用藥可出現(xiàn)頭昏、嗜睡、乏力等反應(yīng)，長效類尤易發(fā)生。大劑量偶致共濟(jì)失調(diào)。過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，但安全范圍大，發(fā)生嚴(yán)重后果者少。靜脈注射對心血管有抑制作用，治療量口服則無此作用。同時(shí)應(yīng)用其他中樞抑制藥、嗎啡和乙醇等可顯著增強(qiáng)毒性。因可透過胎盤屏障和隨乳汁分泌，孕婦和哺乳婦女忌用。本類藥物雖無明顯藥酶誘導(dǎo)作用，但長期用藥仍可產(chǎn)生一定耐受性，需增加劑量。久服可發(fā)生依賴性和成癮，停藥時(shí)出現(xiàn)反跳和戒斷癥狀（失眠、焦慮、激動(dòng)、震顫等）。與巴比妥類相比，本類藥物的戒斷癥狀發(fā)生較遲、較輕。圖14-2苯二氮類的代謝（*=活性代謝物）