《急診醫(yī)學》 第36章　肝性腦病

肝性腦病（hepatic encephalopathy）又稱為肝昏迷或門體腦病(portal systemic encephalopathy)。它是指肝病進行性發(fā)展，肝功能嚴重減退，伴有（或）廣泛門體短路時出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征等。

一、病因、誘因

肝性腦病的病因分①急性肝性腦病：如暴發(fā)性、重癥病毒性肝炎，藥物性肝炎，化學藥品如四氯化碳或毒蕈引起的中毒性肝炎，以及急性妊娠期脂肪肝。②慢性肝性腦病：見于各種病因的晚期肝硬化、門-腔吻合術(shù)后、晚期肝癌、門靜脈血栓形成以及任何慢性肝病的終末期。

引起肝性腦病的誘因可歸納為三方面：①增加氨等含氮物質(zhì)及其他毒物的來源，如進過量的蛋白質(zhì)、消化道大出血、氮質(zhì)血癥、口服銨鹽、尿素、蛋氨酸等。便秘也是不利的因素，使有毒物質(zhì)排出減慢。②低鉀堿中毒時，NH4+容易變成NH3，導(dǎo)致氨中毒，常由于大量利尿或放腹水引起。③加重對肝細胞的損害，使肝功能進一步減退。例如手術(shù)、麻醉、鎮(zhèn)靜劑、某些抗癆藥物、感染和缺氧等。在慢性肝病時，大約半數(shù)病例可發(fā)現(xiàn)肝性腦病的誘因。

二、發(fā)病機制

迄今為止，肝性腦病的發(fā)病機制仍不甚明了。但動物和臨床研究表明肝功能衰竭時，許多有毒物質(zhì)不能在肝內(nèi)代謝解毒，或由于門-體短路繞開肝臟直接進入體循環(huán)，并通過通透性增高的血腦屏障，引起腦病。這些有害物質(zhì)有氨、硫醇、短鏈脂肪酸、過多的芳香族氨基酸、假性神經(jīng)遞質(zhì)以及γ-氨基丁酸等，其中多數(shù)為含氮物質(zhì)。

（一）氨、硫醇、短鏈脂肪酸　傳統(tǒng)的氨中毒學說為眾所周知。血氨增高后易進入腦內(nèi)，先和α-酮戊二酸結(jié)合成谷氨酸，進而谷氨酸與氨生成谷氨酰胺。這不僅消耗ATP，且影響檸檬酸循環(huán)，減少ATP的形成，導(dǎo)致腦內(nèi)能量代謝的障礙。但單純的氨中毒并不直接引起昏迷，它產(chǎn)生中樞神經(jīng)興奮反應(yīng)，表現(xiàn)為過度的運動和抽搐前狀態(tài)，最后才導(dǎo)致昏迷。臨床上，動脈血氨濃度和肝性腦病的程度并不都平行，血氨過高本身并不出現(xiàn)肝性腦病時的腦電圖表現(xiàn)。一些研究表明，由腸道細菌產(chǎn)生的硫醇在血內(nèi)的濃度與肝性腦病的嚴重程度有關(guān)。此外，短鏈脂肪酸的增加也加重神經(jīng)癥狀。很可能是氨、硫醇、短鏈脂肪酸在肝性腦病的發(fā)病中起協(xié)同作用。

（二）氨基酸代謝異常和假性神經(jīng)遞質(zhì)形成 暴發(fā)性肝衰竭時，血漿支鏈氨基酸（BCAA，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）濃度正?；蚪档停溆喟被釢舛仍黾?。慢性肝病時，血漿BCAA的濃度下降，而芳香族氨基酸（AAA，包括苯丙氨酸、酷氨酸、色氨酸）的濃度增高。因為肝臟為AAA代謝的主要部位，肝功能減退時，血內(nèi)AAA升高。而BCAA主要在肌肉組織和脂庫內(nèi)代謝，肝功不全時，其代謝增快，同時血胰島素濃度升高也促進了BCAA的降解，故血內(nèi)BCAA濃度下降。AAA進入腦內(nèi)后，起了真性神經(jīng)遞質(zhì)即去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺前體的作用，因而抑制了這些生理性神經(jīng)遞質(zhì)的合成。苯丙氨酸和酷氨酸作為酷氨酸羥化酶的底物互相競爭，過多的苯丙氨酸抑制了酷氨酸轉(zhuǎn)變成多巴胺和去甲腎上腺素。腦內(nèi)過量的色氨酸也增加5-羥色胺的合成，產(chǎn)生神經(jīng)抑制作用。此外，增多的酷氨酸和苯丙氨酸在腸道內(nèi)、腦內(nèi)均可分別變成鱆胺和β-苯乙醇胺。它們?yōu)榧傩陨窠?jīng)遞質(zhì)，與真性神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)構(gòu)十分相似，通過競爭結(jié)合于受體部位，但假性神經(jīng)遞質(zhì)所起的作用僅為真性的1%。

研究表明，以上進入腦內(nèi)的氨基酸（又稱為神經(jīng)性氨基酸）與腦內(nèi)谷氨酰胺的增加有關(guān)。而谷氨酰胺是氨進入腦內(nèi)后與谷氨酸結(jié)合的產(chǎn)物。因此，假性神經(jīng)遞質(zhì)學說與氨中毒有一定的關(guān)聯(lián)。

（三）抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)優(yōu)勢學說　研究表明，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）為腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。正常時，GABA儲藏于突觸前神經(jīng)元細胞內(nèi)。只有當它釋放，并與突觸后神經(jīng)元的GABA受體結(jié)合時，方起到抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用。肝病嚴重時，腸菌叢產(chǎn)生大量GABA，卻不能在肝內(nèi)得到進一步的代謝，進入腦內(nèi)后，引起意識的改變。肝性腦病時神經(jīng)抑制的病理生理基礎(chǔ)是抑制性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)增強，興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的神經(jīng)傳導(dǎo)減弱。其中，抑制性氨基酸主要為GABA，還有甘氨酸等；而興奮性氨基酸為谷氨酸、天門冬氨酸等。

肝性腦病的發(fā)病機制錯綜復(fù)雜。很可能上述各有害因子的協(xié)同和綜合作用導(dǎo)致發(fā)?。▓D36-1），還可能有未知因子。

圖36-1　肝性腦病的發(fā)病機制

三、病理生理

肝性腦病時，不僅中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且其他臟器功能也有明顯改變。

（一）腦　暴發(fā)性肝衰竭時，81%～99%的患者有腦水腫。慢性肝功能衰竭時，也可發(fā)生腦水腫。這一方面是由于血腦屏障的通透性、滲透性增加，使細胞外液體增加多，出現(xiàn)血管性水腫。另一方面由于缺氧和毒素的作用，發(fā)生腦細胞水腫。深度昏迷患者，腦水腫加重。持續(xù)的時間越長，病變損害越難逆轉(zhuǎn)。

（二）心、肺 暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病晚期時，心率增快，心排出量增加，周圍血管阻力低，血壓可低于正常。心排出量增加以保證足夠的肝動脈血流。但由于肝內(nèi)微循環(huán)的阻塞，使血流在肝內(nèi)、外形成短路，肝血流量并不代償性增多。肝內(nèi)微循環(huán)損害、缺氧為肝功能嚴重減退的可能機制。同時，肝功失代償時，肝臟不能代謝內(nèi)源性或外源性的舒縮血管物質(zhì)。腸血管活性肽（VIP）和P物質(zhì)增加，使血管擴張，周圍血管阻力下降。進而反射性刺激交感神經(jīng)，使血內(nèi)去甲腎上腺素和腎上腺素增多，導(dǎo)致不合理的血流分布。

門靜脈與食管周圍、縱隔、氣管甚至肺靜脈可形成交通短路，肺內(nèi)動、靜脈也形成短路，患者常有低氧血癥。部分患者的肺血流異常還與高動力的周圍循環(huán)有關(guān)。

（三）腎 暴發(fā)性肝炎、肝硬化晚期，尤其有大量腹水、消化道出血或合并感染時，不少患者發(fā)生腎功能衰竭，稱為肝腎綜合征（hepato-renal syndrome）或肝性腎病(hepaticnephropathy)。肝腎綜合征與急性腎前性腎功能衰竭很相似，兩者都存在腎灌注下降、尿少、尿鈉排出明顯下降、氮質(zhì)血癥。腎臟本身無明顯組織解剖的異常。但腎前性者對擴容反應(yīng)好，而肝腎綜合征時血容量正常甚至高于正常，擴容無效。引起腎灌注不足可能與交感神經(jīng)興奮、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的參與有關(guān)，更可能由于內(nèi)毒素的作用，使腎血管持續(xù)收縮，腎小球濾過率下降。

（四）電解質(zhì)和酸堿平衡 常見的有低鈉、低鉀，少尿時出現(xiàn)高鉀。此外，還可有低鎂。低鈉常為稀釋性的，機體總的可交換鈉增加。近曲小管鈉的吸收增加，同時醛固酮增加，都造成水鈉潴留。此外，還可能有細胞膜缺損，使鈉泵受損，細胞內(nèi)鉀外流，而鈉內(nèi)流，進一步使細胞外鈉濃度下降。應(yīng)用強力利尿劑時，血鈉可低至110mmol/L。但一般的低鈉發(fā)展慢，機體可以慢慢適應(yīng)。除利尿劑引起低血鉀外，其他的因素如堿中毒、醛固酮增多、胃腸道丟失鉀均可引起血鉀下降。腎小管酸中毒和低鎂均可導(dǎo)致低鉀血癥。2%的Mg2+存在于細胞外液，從腎小球濾過的Mg2+在近曲小管回吸收。肝功能衰竭時，利尿劑阻礙Mg2+再吸收，導(dǎo)致Mg2+丟失。肝功能衰竭時酸堿平衡失調(diào)呼吸性堿中毒外，低鉀時可伴有代謝性堿中毒。出現(xiàn)腎功能衰竭則有代謝性酸中毒。乳酸在肝臟內(nèi)代謝，肝功能嚴重減退時，血乳酸濃度增高，故乳酸性酸中毒并非少見。

（五）免疫功能　急性和慢性肝功能衰竭時容易并發(fā)感染。90%網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，包括枯否細胞，位于肝內(nèi)。嚴重的肝臟病變使肝內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能明顯下降。門脈高壓明顯或門-腔短路術(shù)后，肝外門靜脈血內(nèi)細菌旁開肝臟，直接流入體循環(huán)，導(dǎo)致菌血癥，進而細菌可入腹水，或細菌直接透過腸壁進入腹水，引起原發(fā)性腹膜炎。腹水穿刺、內(nèi)鏡檢查、靜脈輸液，導(dǎo)尿等都容易導(dǎo)致各種感染，使預(yù)后兇險。

不少肝性腦病患者如晚期肝硬化，或暴發(fā)性肝炎肝實質(zhì)嚴重損害，使肝功能衰竭，臨床上不僅表現(xiàn)為肝性腦病，還有各臟器功能損害，這使臨床表現(xiàn)、診治更為復(fù)雜。

四、臨床表現(xiàn)

（一）腦病表現(xiàn)　肝性腦病主要表現(xiàn)為意識障礙、智能損害、神經(jīng)肌肉功能障礙。根據(jù)癥狀、體征輕重可分為四級（表36-1）。

神經(jīng)系統(tǒng)體征表現(xiàn)為肌張力增強、腱反射亢進，可出現(xiàn)踝陣攣、撲擊樣震顫。有的患者作怪臉、眨眼睛，可出現(xiàn)吸吮等初級反射。隨著病情發(fā)展，可出現(xiàn)錐體束征。嚴重時有陣發(fā)性驚厥。晚期神經(jīng)反射消失，全身呈弛緩狀態(tài)。

表36-1　肝性腦病的臨床分級

肝性腦病如不及時治療，尤其Ⅲ、Ⅳ級重度患者，神經(jīng)損害常不可逆，癥狀、體征則持續(xù)存在。

腦電圖上可出現(xiàn)異常的δ波率，兩側(cè)同時出現(xiàn)高電壓的慢波。腦電圖是一項較敏感的檢查方法，但并不特異。

肝性腦病的起病、病程、表現(xiàn)因病因、誘因和病理基礎(chǔ)不一而異。暴發(fā)性肝炎患者可在數(shù)日內(nèi)進入昏迷，可不經(jīng)過Ⅰ、Ⅱ級，預(yù)后差。肝硬化晚期消化道大出血或伴嚴重感染時，病情發(fā)展也很迅速。而門-腔吻合術(shù)后或門體側(cè)支循環(huán)廣泛形成時，可表現(xiàn)為慢性反覆發(fā)作性木僵。

（二）肝病表現(xiàn)　主要表現(xiàn)為肝功能減退、衰竭，伴有門脈高壓癥。前者常表現(xiàn)有黃疸、肝臭、出血傾向等。門脈高壓癥表現(xiàn)為門-體側(cè)支循環(huán)形成，腹水，脾大，脾功能亢進。有些患者有門—體吻合術(shù)史。

（三）其他　包括各種基礎(chǔ)疾病以及肝病的并發(fā)癥的表現(xiàn)，后者如食管、胃底曲張靜脈破裂出血、原發(fā)性腹膜炎、嚴重的電解質(zhì)紊亂、肝腎綜合征等。它們可以成為肝性腦病的誘因，或在肝性腦病中同時出現(xiàn)。

五、診斷

很難說某種臨床表現(xiàn)或某項實驗室檢查能確定肝性腦病。所以，肝性腦病的診斷是基于有進行性肝病，有神經(jīng)系統(tǒng)異常的表現(xiàn)，又除外了其他引起神經(jīng)異常的各種病因而作出的（圖36-2）。

首先要確定有無腦病存在。即患者有無意識、精神異常和神經(jīng)肌肉的異常表現(xiàn)。腦電圖為較敏感的檢查，可顯示異常改變。

如果有腦病，則要明確是否為肝性腦病。或者說肝病患者出現(xiàn)有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，要進一步明確是否有腦病和肝性腦病。肝功能減退、衰竭和門脈高壓往往提示肝病為腦病的病因。有的患者腦病表現(xiàn)突出，但無明顯的肝病病史和表現(xiàn)，而目前常用的肝功能試驗與肝實質(zhì)損害的嚴重性相關(guān)較差，這給診斷帶來一定的困難。在各項肝功能檢查中，SGOT、SGPT以及BSP試驗為較敏感的試驗，凝血酶原時間、血清白蛋白和膽紅素?？煞从掣尾〉膰乐匦?。有人認為測血漿凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ，或結(jié)合血清白蛋白為最有用的肝功能損害的指標。提示肝病而致代謝紊亂的檢查有測血氨、血清BCAA/AAA比例、腦脊液谷氨酰胺、α-酮戊二酸濃度等。其他調(diào)查是為了除外其他腦病，例如BUN、血糖、電解質(zhì)等。重度低鈉或低鎂血癥可出現(xiàn)類似于腦病的表現(xiàn)，應(yīng)予注意。

進而要明確肝性腦病的臨床分級、急或慢性，調(diào)查了解肝性腦病的誘因和肝病的病因，估計各臟器的功能狀態(tài)，以便及時處理、指導(dǎo)治療和估計預(yù)后（圖36-2）。

六、治療

對肝性腦病應(yīng)早期診斷、及時處理。肝性腦病的治療是綜合性、多環(huán)節(jié)的。

圖36-2　肝性腦病的診斷程序

（一）去除誘因 許多肝性腦病有明確的誘因，這些誘因可增加血氨、其他含氮物質(zhì)以及毒物的水平，促使肝性腦病的發(fā)生。因此，控制這些誘因?？捎行У刂浦垢涡阅X病的發(fā)展。例如食管曲張靜脈破裂大出血后可發(fā)展成肝性腦病，積極止血、糾正貧血、避免輸庫存血、清除腸道積血等可以制止肝性腦病的發(fā)生。合并感染時，肝功能惡化，可促發(fā)肝性腦病，而感染的臨床表現(xiàn)可很不典型，故要警惕。對躁動的患者，主要是治療肝性腦病，應(yīng)避免使用鎮(zhèn)靜劑，尤其是苯巴比妥類藥物，以免加重病情。

（二）營養(yǎng)支持治療、改善肝細胞功能　肝性腦病患者往往食欲不振，或已處于昏迷狀態(tài)，不能進食，僅靠一般的靜脈輸液遠遠不能滿足機體的需要。

1．飲食　應(yīng)以碳水化合物為主，禁蛋白質(zhì)，至少3天。隨著病情改善，可給蛋白質(zhì)20g/d，并逐漸增加至30～50g/d，以選擇牛奶、奶酪、植物蛋白為佳。每日熱量不低于6278～8371kJ?？缮倭慷啻伪秋暬蚪?jīng)中心靜脈予腸道外營養(yǎng)。每日葡萄糖總量可達300～400g。

2．水、電解質(zhì)和酸堿平衡 記錄每日液體出入量，定期查血鉀、鈉、氯、二氧化碳結(jié)合力、血尿素氮、血細胞比積、尿鉀、尿鈉等。

每日入液量一般為2000ml，不宜超過2500ml。有腹水、浮腫、腦水腫者，應(yīng)減少液量，并限鈉，氯化鈉量