《流行病學》 一、臨床療效分析

一種新的藥物或治療方法是否有效以及療效如何，這是臨床醫(yī)生經常需要解決的問題。臨床試驗（clinical trial）是用來在病人身上比較不同治療效果的一種科學的、具有說服力的試驗方法。目的是研究藥物、手術、放射治療以及其他各種治療措施的療效和不良反應。

（一）臨床試驗設計

在臨床進行藥物等治療方法的效果觀察時，所遇到的影響因素遠較在實驗室復雜得多，而且不易控制。因此必須有周密的合乎科學的試驗設計，有了它就可以用比較經濟的人力、物力和時間，最大限度地獲得可靠的資料，并從中得出有說服力的結論。周密的試驗設計應包括：

1.試驗對象對其總體的代表性　臨床上同一疾病其嚴重程度不一，病人性別、年齡各異，對個別特殊對象的臨床試驗，其結果不一定能代表患病人群總體。因此，在做試驗前應考慮好對象的代表性，并作出規(guī)定。

2.診斷　診斷必須有一定標準。確定診斷標準后必須嚴格按標準納入及排除試驗對象。標準過寬則易混入假陽性病人。

3.在均衡和齊同條件下設立對照組　對照組是臨床試驗的比較基礎。正確設置對照組是試驗設計的一個核心問題。在任何科研項目中都需要設立對照組，有了對照才能進行比較。對照的作用在于用對比鑒別的方法來研究處理因素的效應，它可以減少或防止偏倚和機遇產生的誤差對試驗結果的影響。尤其對可自然痊愈及變化的疾病，有季節(jié)變化的慢性病，在以主觀感覺或心理效應作為主要觀察指標時，都要有相應的對照，以減少由于自愈、季節(jié)變化和主觀心理效應帶來的偏倚。否則會誤認為用一種藥物或一種療法治療某病，病情有好轉，該藥就一定有效，或者認為該藥無疑是病情好轉的主要原因，實際上并不然。如雞血療法、鹵堿療法、甩手療法等從轟動一時的“百病皆治”到銷聲匿跡的“效果不佳”甚至有副作用。這就是未經很好設計對照而犯錯誤的例子。

現在所謂保健品的效果宣傳也都回避有無對照及如何對照這個關鍵問題，而是以引證所謂“專家談話”“用戶來信”某人“親身經驗”等違反科學方法的手段作為“證明”。

作為醫(yī)生，必須掌握療效分析的原則，才能對病人的治療作出正確的決策，并能對大量虛夸的廣告和不確實的療效報告作出自己的判斷，才不至于不自覺地作了“義務推銷員”而損害病人利益。

嚴格地說，對照要求除了少一個處理因素之外，其他條件均應與患者組盡量一致。這就是均衡可比的原則。但是，在臨床實際中，只要求在主要混淆因素和偏倚來源上均衡可比，就是一個較好的對照了。

現介紹常用的3種對照設計方法：

（1）配對比較設計：將研究對象按某些特征或條件配成對子，這樣每遇到一對就分別給予不同處理。如在疾病防治工作中，可選取同年齡組（年齡相差5歲以內），同性別、同疾病、同病情的患者配對進行對比觀察。統(tǒng)計方法可用配對資料的t檢驗法或配對x2檢驗。配對設計能減少每一對內部的實驗誤差，故較組間比較設計的效率要高。

（2）自身對照設計：即用同一病人，按治療前后進行療效的比較。如50例即得50個差值，有了此數據即可作前、后比較的均數差異顯著性檢驗（t檢驗）。這種設計方法既節(jié)約例數，又容易控制試驗條件，因為對照和試驗在同一病人身一進行，是比較好的一種設計。

（3）組間比較設計：設計時將病例分為試驗組和對照組。在臨床試驗中對病人的處理比較復雜，經常的做法是以常規(guī)有效或傳統(tǒng)的療法作對照。在兩組確實可比的情況下，將可得到的數據用兩均數或x2檢驗進行統(tǒng)計學處理，才能判斷其結果。這種設計效率不如配對設計，常要用較多的觀察單位才能得到與其他設計相似的效果。如兩組例數相等，又較例數不等時效率高。

總之，設立對照組的原則是：①對照組必須在開始試驗前設計好；②對照組在同時期比不同時期好，在本單位比外單位好；③對照組與試驗組均應按隨機分配的原則分組。

從以上所述，可見對照組在臨床試驗設計中的作用及正確選擇對照組的重要性。如試驗設計中缺乏對照組則往往事倍功半，甚至得出錯誤的結論，不僅浪費人力、物力，更重要的是，將實際無效的藥當特效藥來用，耽誤了病人的病情。因此說對照組是臨床試驗的比較基礎，設不設對照組是臨床試驗的核心問題，再強調也不過分。

4.臨床試驗中如何決定樣本大小　由生物體（特別是人）個體間有差異，無論多么高明的抽樣技術都不可能使樣本完全反映總體的情況，所以抽樣誤差總是存在的。根據數理統(tǒng)計原理，樣本越小，誤差越大。

如曾有人用某藥治療5例高血壓病人，全部治愈，于是就說治愈率為100％。這就不妥。因為經計算率的抽樣誤差可知，根據這5例的治療情況，此方法對高血壓的真正治愈率可能高達100％，也可能低達47.8％（因這百分率的95％可信限是47.8％～100％）。如果治療例數增加到50例，仍然全部治愈，其治愈百分率的95％可信限為93％～100％。所以說明樣本必須夠大，才能得出較正確結論，不然往往不能區(qū)別差異是研究因素還是其他偶然因素所造成。

一般說，試驗的樣本愈大則愈可靠，但試驗對象過多，有時反而不易達到精密、迅速，甚至造成不必要的浪費。而例數太少，又不易得出有顯著差別的結果。因此試驗中需要多少試驗對象是一個值得研究的問題。

估計樣本大小需要了解以下幾個條件：①采用何種試驗設計方法。②了解合并標準差或合并陽性率的值各為多少。如無過去經驗作參考，可用較少試驗對象先做一個預試驗。③明確規(guī)定2個率或平均數間顯著差別時最小相差數。

醫(yī)學研究中統(tǒng)計資料一般分為測量資料和計數資料兩大類，不同的統(tǒng)計資料進行樣本含量大小估計時要用不同的方法。

（1）測量資料試驗單位數的估計：測量資料是指每個觀察單位的測量結果都用數量大小表示出來，如血壓、脈搏、紅細胞數、白細胞數、轉氨酶、膽固醇值等。

1）配對比較（自身對照比較）

（式6-1）（式6-2）

上兩式中n為樣本含量；t為給定條件下的t值；X為差數的均值；s為差數的標準差。

例：以A藥治療缺鐵性貧血患者以提高血紅蛋白量。已知治療前后血紅蛋白數，其差數的標準差為5.5g％，假如該藥有效，要求治療前、后血紅蛋白數相差3g％，問需觀察多少病人的療效？

先用大樣本公式計算

由于n0.25）。

表6-2 不同療法對心絞痛療效比較

甲、乙兩組分別于第一、第二療程交叉服用，各112例，其心絞痛總有效率用精制冠心片組為80.4％，而用安慰劑為16.1％。兩者相比差異顯著（P