《神經(jīng)病學(xué)》 第三節(jié)　肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration）

肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，由于銅在體內(nèi)過(guò)度蓄積，損害肝、腦等器官而致病。

【病因及發(fā)病機(jī)理】

銅是人體所必須的微量元素，正常人每天從飲食攝入銅約5mg，僅2mg左右由腸道吸收入血。在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運(yùn)送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅轉(zhuǎn)與α2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅苧蛋白后再釋入血液中，部分銅通過(guò)膽汁法經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。正常人血清銅中，約95%為銅苧蛋白，只有5%左右與白蛋白疏松地結(jié)合，在人體各臟器中也多以銅蘭蛋白形式存在而發(fā)揮其正常生理功能。

肝臟在銅代謝中起重要作用，引起本病的生化缺陷至今尚未完全清楚，但肝臟內(nèi)銅蘭蛋白合成的減少及通過(guò)膽汁排銅的缺陷可能是其主要環(huán)節(jié)。本病銅代謝障礙的具體表現(xiàn)有：血清總銅量和銅苧蛋白減少而疏松結(jié)合部分的銅量增多，肝臟排泄銅到膽汁的量減少，尿銅排泄量增加，許多器官和組織中有過(guò)量的銅沉積尤以肝、腦、角膜、腎等處為明顯。過(guò)度沉積的銅可損害這些器官的組織結(jié)構(gòu)和功能而致病。

【病理】

肝臟。體積縮小，外表及切面可見(jiàn)大小不等的結(jié)節(jié)，鏡下示肝細(xì)胞變性、壞死及萎縮，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，膽小管增多，結(jié)締組織增生等壞死性肝硬化改變。

腦。以紋狀體的殼核和蒼白球受損最重，并可廣泛累及大腦的灰質(zhì)和白質(zhì)、尾狀核、丘腦、小腦及脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部分。殼核和蒼白球的體積縮小，軟化及空腔形成。病變部位的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少、退變、壞死，神經(jīng)膠制裁細(xì)胞大量增生、體積增大，嚴(yán)重者可見(jiàn)繼發(fā)性脫髓鞘反應(yīng)。

角膜。在其后彈力層的內(nèi)皮上有棕黃或綠褐色素顆粒沉積，稱K-F環(huán)。

【臨床表現(xiàn)】

本病大多在10～25歲間出現(xiàn)癥狀，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩漸，臨床表現(xiàn)多種多樣，主要癥狀為：

一、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：常以細(xì)微的震顫、輕微的言語(yǔ)不清或動(dòng)作緩慢為其首發(fā)癥狀，以后逐漸加重并相繼出現(xiàn)新的癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強(qiáng)直性增高，運(yùn)動(dòng)緩慢，面具樣臉，語(yǔ)言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動(dòng)作以震顫最多見(jiàn)，常在活動(dòng)時(shí)明顯，嚴(yán)重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥等。精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見(jiàn)，嚴(yán)重者面無(wú)表情，口常張開(kāi)、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。

二、肝臟癥狀：兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝臟腫大，質(zhì)較硬而有觸痛，肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進(jìn)，腹水，食道靜脈曲張破裂及肝昏迷等。

三、角膜色素環(huán)（K-F環(huán)）角膜邊緣可見(jiàn)寬約2～3mm左右的棕黃或綠褐色色素環(huán)，用裂隙燈檢查可見(jiàn)細(xì)微的色素顆粒沉積，為本病重要體征，一般于7歲之后可見(jiàn)。

四、腎臟損害：因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損，可出現(xiàn)蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。

五、溶血?？膳c其它癥狀同時(shí)存在或單獨(dú)發(fā)生，由于銅向血液內(nèi)釋放過(guò)多損傷紅細(xì)胞而發(fā)生溶血。

六、其它。骨質(zhì)疏松、骨骼變形、病理性骨折等。

【診斷及鑒別診斷】

本病早期確診，恰當(dāng)治療，可使預(yù)后大為改觀，因此必而強(qiáng)調(diào)早期診斷。診斷要點(diǎn)：

一、多于青少年期起病。

二、有神經(jīng)、精神、肝臟、K-F環(huán)等臨床癥狀和體征?？梢刹∪?，應(yīng)在裂隙燈下檢查角膜色素環(huán)，可為陽(yáng)性，常可籍以診斷。對(duì)早期及癥狀不典型的病人，易于誤診，如手顫、無(wú)力、情緒易波動(dòng)者可誤認(rèn)為神經(jīng)癥，應(yīng)予警惕。對(duì)兒童期的肝病和原因不明反復(fù)發(fā)作的溶血，也應(yīng)想到本病而進(jìn)行深入的檢查。

三、常有家族遺傳史。在同胞中可發(fā)現(xiàn)類似病人或雜合子基因攜帶者，按常染色全隱性遺傳方式，父母親也是雜合子。對(duì)先證者的一級(jí)親屬均應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)檢查（血清銅、銅苧蛋白、尿銅等），以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療癥狀前期病人和進(jìn)行遺傳咨詢。

四、化驗(yàn)檢查　1．血銅檢查。血清銅總量降低（正常值14.13～17.27μmol/L），血清銅苧蛋白降低（正常值200～400mg/L），血清銅氧化酶降低（正常值0.2～0.532光密度）。

2．尿液檢查。尿銅排出量增高（正常值0.24～0.48mmol/24h）。青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)有助于診斷，尤適于癥狀前期及早期病人的檢出，其做法是口服1g青霉胺（兒童量20mg/kg），觀察當(dāng)天24小時(shí)尿銅排泄量>16μmol（正常