分子生物學(xué)闡釋中藥復(fù)方的“君臣佐使”

去年7月份，《自然》雜志發(fā)表文章指出，對(duì)科學(xué)家來說，中藥是如此地“難以下咽”，中藥仍然籠罩在知其然不知其所以然的神秘面紗下。借助于典型的還原法，研究人員希望尋找出治療特定疾病的中藥配方中的某種關(guān)鍵組分，但類似青蒿素的成功例子少而又少。文章呼吁用一種全新的科學(xué)方法來研究中藥。

僅僅半年多之后，今年3月14日，陳竺院士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)發(fā)表一篇論文，對(duì)中藥方劑復(fù)方黃黛片治療急性早幼粒性白血病的分子機(jī)理做了系統(tǒng)分析，用生物化學(xué)的方法，從分子水平闡明了一個(gè)完全依據(jù)中醫(yī)理論研發(fā)出來的中藥復(fù)方黃黛片治療白血病的多成分多靶點(diǎn)作用機(jī)理，并將中藥方劑“君、臣、佐、使”的配伍原則用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法闡釋得淋漓盡致。

3月17日，全國(guó)兩會(huì)即將結(jié)束，被任命為新一屆政府衛(wèi)生部長(zhǎng)的陳竺院士，花了近兩個(gè)小時(shí)接受本報(bào)記者專訪，詳細(xì)地解釋了這項(xiàng)研究及成果，并談了他對(duì)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的理解。

中醫(yī)藥可以“說得清道得明”

陳竺作為科學(xué)家，最被人稱道的研究成果是利用全反式維甲酸、三氧化二砷(砒霜)協(xié)同治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)。按照這種方法治療，可以使病人的5年無病生存率超過90%。APL有望成為第一種可以被治愈的成人急性髓細(xì)胞性白血病。

據(jù)介紹，急性早幼粒性白血病被認(rèn)為是最兇險(xiǎn)的一種白血病，病人骨髓里積累大量的不成熟的早幼粒細(xì)胞，且具有嚴(yán)重的出血癥狀。該病的病因已經(jīng)研究得比較清楚，主要是兩條染色體易位，即染色體臂斷裂后互相交換，在結(jié)合點(diǎn)就出現(xiàn)一個(gè)新的融合基因PML-RARα，它編碼一個(gè)融合蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。

一般的血細(xì)胞在分裂一定的代數(shù)后就會(huì)分化成熟，變成具有各種特定結(jié)構(gòu)和功能的細(xì)胞。但癌變以后的細(xì)胞失去了分化能力，會(huì)不停地“瘋長(zhǎng)”下去。全反式維甲酸正是通過修飾和代謝癌蛋白PML-RARα，使癌細(xì)胞重新分化，“改邪歸正”，停止“瘋長(zhǎng)”；三氧化二砷則可以引起這種癌蛋白的降解，使癌細(xì)胞發(fā)生部分分化并最終進(jìn)入程序化死亡(凋亡)。

有著西方醫(yī)學(xué)教育背景的陳竺，介紹自己的研究時(shí)，總是強(qiáng)調(diào)接受了中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)思想的啟發(fā)。復(fù)方協(xié)同治療、以毒攻毒、祛邪扶正、好壞轉(zhuǎn)化……處處閃耀著東方哲學(xué)的智慧。這也就不難理解他熱衷于用現(xiàn)代分子生物學(xué)的方法來闡釋中藥復(fù)方了。

他介紹說，早在急性早幼粒細(xì)胞性白血病的分子研究尚未開始、癌蛋白PML-RARα尚未被認(rèn)識(shí)的上世紀(jì)80年代，解放軍大連210醫(yī)院的中醫(yī)專家黃世林教授在辯證與辨病相結(jié)合的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了由雄黃、青黛、丹參、太子參組成的復(fù)方黃黛片。此后，安徽天康藥業(yè)有限公司按照嚴(yán)格的現(xiàn)代工藝批量生產(chǎn)。近年來一項(xiàng)多中心臨床研究，證實(shí)了復(fù)方黃黛片的療效，其治療急性早幼粒性白血病，5年生存率可達(dá)87%%。研究還發(fā)現(xiàn)，雄黃、青黛、丹參的有效成分分別為四硫化四砷、靛玉紅與丹參酮IIA。不過，復(fù)方黃黛片在分子水平的作用機(jī)理一直未被揭示。

于是，在陳竺院士、陳賽娟院士的領(lǐng)導(dǎo)下，上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院、中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等多個(gè)研究小組，經(jīng)過4年多的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性早幼粒細(xì)胞性白血病的小鼠模型，單獨(dú)應(yīng)用硫化砷可延長(zhǎng)小鼠的生存期，而三藥聯(lián)合可取得明顯強(qiáng)于單獨(dú)或兩藥聯(lián)合產(chǎn)生的治療效果。在白血病細(xì)胞模型中，硫化砷、丹參酮單獨(dú)應(yīng)用時(shí)可引起白血病細(xì)胞一定程度的分化，而三藥聯(lián)合可使白血病細(xì)胞發(fā)生相當(dāng)程度的“改邪歸正”、分化成熟。

在正常情況下，造血細(xì)胞由幼稚到成熟的分化過程中，促進(jìn)細(xì)胞分化的基因、屬“正”的因素必須逐漸增高，而抑制細(xì)胞分化的基因、屬“邪”的因素必須相應(yīng)減少；在細(xì)胞周期的調(diào)控方面，促進(jìn)細(xì)胞周期的蛋白“陽(yáng)”與抑制細(xì)胞周期的因子“陰”必須維持平衡?；及籽?，“正”往往受到壓制而“邪”盛，“陽(yáng)亢”而“陰虛”。

在分子水平上，三藥聯(lián)合可顯著增強(qiáng)由硫化砷引起的對(duì)急性早幼粒細(xì)胞性白血病的致病性PML-RARα癌蛋白的降解破壞，因此具有“去邪”的作用，硫化砷是“君藥”。在藥物作用下，促進(jìn)細(xì)胞分化的基因表達(dá)明顯增高，抑制細(xì)胞分化的基因顯著降低，丹參酮在其中起重要作用；促進(jìn)細(xì)胞周期的蛋白明顯得到壓制，而抑制細(xì)胞周期的蛋白顯著增多，其中靛玉紅發(fā)揮重要作用，研究證實(shí)丹參酮是“臣藥”、靛玉紅是“佐藥”。研究還發(fā)現(xiàn)，丹參酮與靛玉紅通過增加負(fù)責(zé)運(yùn)輸硫化砷的水甘油通道蛋白9的含量，促使進(jìn)入白血病細(xì)胞的硫化砷明顯增多，因此二者都起到“使藥”的作用。復(fù)方黃黛片通過聯(lián)合應(yīng)用，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

中醫(yī)藥的生命力在于開放和創(chuàng)新

“這是一項(xiàng)十分令人感興趣、具有高度科學(xué)意義的研究，開啟了用中藥復(fù)方原理設(shè)計(jì)聯(lián)合治療方案的范例，勢(shì)必引起學(xué)界的極大關(guān)注?！币晃凰幚韺W(xué)國(guó)際權(quán)威專家對(duì)論文給予了如此的肯定。

不少專家認(rèn)為從分子生物學(xué)和生物化學(xué)的角度看，這項(xiàng)研究幾乎近于無懈可擊、堪稱“完美”。非常經(jīng)典地解析和闡明了，一個(gè)完全依據(jù)中醫(yī)理論研發(fā)出來的中藥復(fù)方，在細(xì)胞和分子水平的明確的作用靶點(diǎn)和機(jī)制。而且，每種藥物在分子水平的作用與中醫(yī)對(duì)每味藥物在復(fù)方中的地位和作用的認(rèn)識(shí)竟然呼應(yīng)得是如此之好，簡(jiǎn)直令人驚嘆！

國(guó)際主流科學(xué)界也對(duì)這一研究成果給予積極評(píng)價(jià)，如《自然》雜志發(fā)表題為“中醫(yī)藥：古老復(fù)方的現(xiàn)代新解”的述評(píng)，認(rèn)為這一研究顯示了“古老藥方的主要成分是如何‘和諧行動(dòng)’治療疾病的，對(duì)于中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的溝通具有重要意義”；《科學(xué)》雜志在對(duì)陳竺的訪談中也對(duì)該文進(jìn)行了報(bào)道。

而陳竺卻認(rèn)為，這項(xiàng)研究能夠獲得這樣的成果，是非常幸運(yùn)的！

“我們有合適的物質(zhì)基礎(chǔ)，包括純化的有效化合物、細(xì)胞模型與動(dòng)物模型等?！标愺谜f，“當(dāng)然最重要的是復(fù)方黃黛片有非常好的臨床療效，并且被多中心臨床研究所證實(shí)，沒有這個(gè)基礎(chǔ)，所有的后續(xù)研究都是無源之水。從這一點(diǎn)來看，中醫(yī)藥自身的創(chuàng)新發(fā)展還是最重要的?！?/p>

中醫(yī)理論體系的豐富發(fā)展和實(shí)踐能力的提高，是中醫(yī)發(fā)展之本，既要講創(chuàng)新，更要講傳承。陳竺說：“我支持在中醫(yī)教育和臨床實(shí)踐中倡導(dǎo)發(fā)展‘原汁原味’的中醫(yī)！”

陳竺認(rèn)為，中醫(yī)藥的現(xiàn)代化同樣需要開放的心態(tài)。中醫(yī)幾千年的歷史，從來就不是故步自封的歷史，其內(nèi)涵不斷豐富和進(jìn)步。波斯醫(yī)學(xué)的傳入，“胡藥”與“南藥”的引入，都對(duì)中醫(yī)發(fā)展有著重要貢獻(xiàn)。利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段與多學(xué)科方法研究中醫(yī)藥，對(duì)中醫(yī)發(fā)展會(huì)起到支撐和促進(jìn)作用。

近年來，西醫(yī)正逐漸認(rèn)識(shí)到聯(lián)合治療方法的益處，而中醫(yī)通過近10萬種復(fù)方倡導(dǎo)聯(lián)合療法已有兩千五百年的歷史了。中藥復(fù)方雖然在臨床實(shí)踐中取得一定療效，但是大多數(shù)復(fù)方的有效成分尚不明了，作用機(jī)理也不清楚，造成推廣應(yīng)用受到限制?！霸诖_定臨床療效的基礎(chǔ)上，開展機(jī)理研究，不僅有利于中醫(yī)的現(xiàn)代化、國(guó)際化，還可以為優(yōu)化方藥配伍提供依據(jù)。”

陳竺認(rèn)為，中醫(yī)藥系統(tǒng)在創(chuàng)新方面，應(yīng)更加開放，更加善于汲取人類共同智慧的結(jié)晶?；蚪M學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)的最新研究成果，核磁共振、生物電、熱成像、基因剔除……所有的物理化學(xué)生物學(xué)的技術(shù)，動(dòng)物模型，人體成像，不論是什么，都可以拿來為中醫(yī)藥研究所用，而且有關(guān)體系都要接受生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的嚴(yán)格檢驗(yàn)?，F(xiàn)代生命科學(xué)并不姓“西”！要?jiǎng)?chuàng)造條件，把中國(guó)生命科學(xué)界的優(yōu)秀科學(xué)家和優(yōu)秀科研機(jī)構(gòu)，吸引到中醫(yī)藥現(xiàn)代化創(chuàng)新體系中來。

現(xiàn)在系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)為中、西兩大醫(yī)學(xué)的匯聚創(chuàng)造了前所未有的機(jī)遇和平臺(tái)，把中醫(yī)和西醫(yī)整合在一起，是促進(jìn)中醫(yī)現(xiàn)代化的非常好的途徑。陳竺期望，中醫(yī)藥在保持自身特色，傳承發(fā)展的同時(shí)，更好地匯聚、融合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，從而創(chuàng)造出一個(gè)高于傳統(tǒng)意義上的中醫(yī)和西醫(yī)的全新醫(yī)學(xué)。