延長(zhǎng)患者生命最重要

事實(shí)上，已有不少醫(yī)生“標(biāo)簽外”使用阿瓦斯丁治療乳腺癌，基因泰克此番申請(qǐng)阿瓦斯丁合用紫杉醇治療未化療的晚期乳腺癌，其目的應(yīng)當(dāng)是，獲得廣告宣傳阿瓦斯丁此項(xiàng)功能的權(quán)力，并可能提高保險(xiǎn)公司的支付意愿。

阿瓦斯丁是首以切斷腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)而發(fā)揮作用的藥物，已被批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌和肺癌。該藥由基因泰克研發(fā)成功并負(fù)責(zé)美國(guó)本土銷售，而擁有基因泰克數(shù)股權(quán)的羅氏負(fù)責(zé)其海外銷售。今年前3季度，阿瓦斯丁在美國(guó)市場(chǎng)創(chuàng)造了16.9億美元的銷售額。分析師們預(yù)計(jì)，如果阿瓦斯丁獲準(zhǔn)治療晚期乳腺癌，其年銷售額還可能增加13億美元。

12月初，F(xiàn)DA在審查基因泰克的阿瓦斯丁時(shí)稱，該藥并不能提高乳腺癌婦女的生存率，且有嚴(yán)重副作用，甚至可能導(dǎo)致死亡，番分析使阿瓦斯丁獲得晚期乳腺癌適應(yīng)癥批準(zhǔn)的前景蒙上一層陰影。

能延緩進(jìn)程但毒性大

FDA醫(yī)學(xué)評(píng)論員指出，阿瓦斯丁雖然能延緩癌癥進(jìn)展，但沒(méi)能成功延長(zhǎng)患者生命。臨床試驗(yàn)表明，與單純化療相比，聯(lián)用阿瓦斯丁能將腫瘤擴(kuò)散速度額外延緩5.5個(gè)月。但病人在使用該藥物后，包括死亡在內(nèi)的嚴(yán)重副作用增加了20%，使用阿瓦斯丁的363名患者中有6人（約1.7%）死于副作用，而單純接受化療的348名病人無(wú)1人死亡。

是否批準(zhǔn)阿瓦斯丁治療乳腺癌，F(xiàn)DA并未明確表態(tài)，只是稱聯(lián)用阿瓦斯丁治療乳腺癌，必須衡量可能增加的不良反應(yīng)。眾所周知，如同許多抗癌藥那樣，阿瓦斯丁可引起嚴(yán)重的副作用，例如心血管問(wèn)題、腸穿孔，甚至死亡。問(wèn)題是，批準(zhǔn)阿瓦斯丁治療乳腺癌的收益是否大于風(fēng)險(xiǎn)。此前，F(xiàn)DA還沒(méi)有批準(zhǔn)任何一個(gè)通過(guò)延緩疾病進(jìn)程（即所謂的“無(wú)進(jìn)展生存期”）的乳腺癌藥物，作為晚期乳腺癌的一線治療藥物。

基因泰克認(rèn)為，阿瓦斯丁延緩癌癥進(jìn)程的作用對(duì)病人有益，并且能夠提高生存率，雖然這種提高還沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而FDA也同意，患者的部分副作用是紫杉醇造成的。腫瘤一旦惡化應(yīng)當(dāng)停止治療，但接受阿瓦斯丁治療的婦女腫瘤未惡化的時(shí)間翻了一番，那么紫杉醇的用量也增加了一倍，導(dǎo)致不良反應(yīng)累積。

療效前后不一

幾天后，被認(rèn)為為“和善”的FDA專家小組以微弱多數(shù)票（5：4）決定，不推薦批準(zhǔn)阿瓦斯丁治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，因?yàn)樵撍幍囊嫣幨菧p緩腫瘤生長(zhǎng)，但與包括高血壓和死亡在內(nèi)的嚴(yán)重副作用相比，這個(gè)益處還不夠大。波士頓達(dá)那法柏癌癥中心的Eric Winer博士在為基因泰克做答辯報(bào)告時(shí)，曾向FDA專家小組建議：“延緩腫瘤進(jìn)程，提高患者生活質(zhì)量，足以獲得批準(zhǔn)?！碑?dāng)然，為了避嫌，他還額外交待自己并未收取基因泰克的會(huì)議差旅費(fèi)。

FDA顧問(wèn)委員會(huì)的專家在談到反對(duì)批準(zhǔn)阿瓦斯丁用于晚期乳腺癌治療的原因時(shí)稱，自己對(duì)此前阿瓦斯丁聯(lián)用紫杉醇治療晚期乳腺癌婦女的早期研究結(jié)果記憶猶新，那項(xiàng)研究未能達(dá)到預(yù)期目的，因此對(duì)基因泰克本次研究結(jié)果產(chǎn)生了懷疑：“為什么早期研究結(jié)果是否定的，而末期研究結(jié)果卻是肯定的？”

該名專家稱，盡管阿瓦斯丁的確有這樣的“標(biāo)簽外”用途，但他從未使用其治療乳腺癌，“相信顧問(wèn)委員會(huì)的投票結(jié)果，會(huì)使醫(yī)生們?cè)凇畼?biāo)簽外’使用阿瓦斯丁治療乳腺癌時(shí)‘三思而后行’。”不過(guò)《華爾街日?qǐng)?bào)》稱，基因泰克公司高層“仍然深信阿瓦斯丁對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療是有幫助的”。

審批指標(biāo)不放松

這已是專家小組第二次拒絕批準(zhǔn)阿瓦斯丁治療乳腺癌。此前的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)用阿瓦斯丁可以將腫瘤的惡化時(shí)間延緩近一倍，但這項(xiàng)研究只能提供較優(yōu)的“無(wú)進(jìn)展生存期”指標(biāo)，使用這個(gè)指標(biāo)的理由是，病人死亡可能需要幾年時(shí)間，“無(wú)進(jìn)展生存期”可以較快拿到結(jié)果，加快藥物審批，但這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)也可能與病人的生存期無(wú)關(guān)。

因此，F(xiàn)DA于2006年拒絕了阿瓦斯丁治療乳腺癌的申請(qǐng)，并認(rèn)為“總生存時(shí)間才是評(píng)價(jià)藥物價(jià)值更有意義的指標(biāo)。”去年9月，F(xiàn)DA要求基因泰克重新遞交顯示癌癥患者病情的醫(yī)學(xué)掃描結(jié)果，并在審核遞交材料后，定于明年2月對(duì)阿瓦斯丁這一申請(qǐng)做出最后決定?；蛱┛嗽谄浜?jiǎn)報(bào)上辯稱，F(xiàn)DA也曾以“無(wú)進(jìn)展生存期”為指標(biāo)，批準(zhǔn)過(guò)其他乳腺癌治療藥物，比如FDA有時(shí)會(huì)批準(zhǔn)一些用于延緩腫瘤蔓延的“代表性標(biāo)志物”，并沒(méi)有花費(fèi)幾年時(shí)間收集生存數(shù)據(jù)。

有分析師指出，專家小組的決定將會(huì)影響制藥企業(yè)的抗癌藥物研發(fā)思路，比如通過(guò)提高總生存率，而非延緩癌癥進(jìn)程，來(lái)贏得FDA批準(zhǔn)。

評(píng)論

阿瓦斯丁的定位

FDA審查抗癌新藥似乎越來(lái)越嚴(yán)格。過(guò)去凡是對(duì)抗癌有效、使瘤體縮小、改善病人生活質(zhì)量的藥物一般都能獲得批準(zhǔn)，但現(xiàn)在已經(jīng)有許多抗癌藥上市，F(xiàn)DA希望用“延長(zhǎng)病人生存期”的硬指標(biāo)來(lái)審核抗癌藥，這一審核原則是對(duì)的。新藥上市價(jià)格很高，如果讓病人和保險(xiǎn)公司每年多掏5萬(wàn)美元（按每月花費(fèi)用8000美元計(jì)）去支付并不能延長(zhǎng)病人生命的藥物，這種事恐怕只有藥廠希望發(fā)生。

晚期乳腺癌治療的市場(chǎng)很大，基因泰克不會(huì)輕易放棄阿瓦斯丁在這一領(lǐng)域的擴(kuò)張，該公司在明年2月還有一次機(jī)會(huì)遞交FDA要求的補(bǔ)充材料，屆時(shí)如果沒(méi)有新的臨床數(shù)據(jù)，尤其是改善病人生存期的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，阿瓦斯丁此項(xiàng)適應(yīng)癥短期要得到FDA批準(zhǔn)恐怕有難度。但若基因泰克能在接受治療的病人中，通過(guò)基因檢測(cè)方法，發(fā)現(xiàn)特定病人試驗(yàn)亞群可獲得明顯的臨床受益，將會(huì)大大增加通過(guò)審批的可能性。

阿瓦斯丁是基因泰克的搖錢(qián)樹(shù)，該藥已獲批準(zhǔn)和正在試驗(yàn)的適應(yīng)癥并不少。頗為戲劇化的是，在對(duì)待阿瓦斯丁的“標(biāo)簽外”用途方面，基因泰克表現(xiàn)出了不同的態(tài)度，一方面全力封殺阿瓦斯丁“標(biāo)簽外”治療AMD（濕性老年性黃斑變性），另一方面對(duì)于其“標(biāo)簽外”治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌卻很寬容。

另一方面，在今年6月的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上，有研究人員稱，7.5毫克/公斤劑量的阿瓦斯丁治療肺癌同樣有效，且能減少副作用。但這項(xiàng)臨床研究尚有局限性，研究者只對(duì)用藥與未用藥者進(jìn)行比較，未能對(duì)比不同劑量的臨床效果。如果這一結(jié)論能被更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)病人而言將是一大福音。遺憾的是，基因泰克和羅氏目前都不打算資助這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，所以低劑量阿瓦斯丁治療將難以獲得FDA批準(zhǔn)，或許只有等待美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院等政府機(jī)構(gòu)的資助，或是只能被醫(yī)生作為“標(biāo)簽外”用途。（丁萍）