急性淋巴細(xì)胞白血病

疾病概述:

急性淋巴細(xì)胞性白血?。╝cute lymphoｂlastic lｅｕkemｉａ，ＡＬＬ）是小兒時(shí)期最常見的類型，發(fā)病高峰年齡為３～４歲，男孩發(fā)病率略高于女孩，二者的比例約為１．１～１．６∶１。

『治療說(shuō)明:』

【治療】近２０年來(lái)，由于新的抗白血病藥物不斷出現(xiàn)，新的化療方案和治療方法不斷改進(jìn)，ＡＬＬ的預(yù)后明顯改善?，F(xiàn)代的治療已不是單純獲得緩解，而是爭(zhēng)取長(zhǎng)期存活，最終達(dá)到治愈，并高質(zhì)量生活。

１．聯(lián)合化療 是白血病治療的核心，并貫徹治療的始終。其目的是盡量殺滅白血病細(xì)胞，清除體內(nèi)的微量殘留白血病細(xì)胞，防止耐藥的形成，恢復(fù)骨髓造血功能，盡快達(dá)到完全緩解，盡量少損傷正常組織，減少治療晚期的后遺癥。

白血病的緩解標(biāo)準(zhǔn)是：

（１）完全緩解（ＣＲ）①臨床無(wú)貧血 貧血、出血、感染及白血病細(xì)胞浸潤(rùn)表現(xiàn)；②血象血紅蛋白＞９０g/Ｌ，白細(xì)胞正常或減低，分類無(wú)幼稚細(xì)胞，血小板＞１００×１０9/Ｌ；③骨髓象原始細(xì)胞加早幼階段細(xì)胞（或幼稚細(xì)胞）＜５％，紅細(xì)胞系統(tǒng)及巨核細(xì)胞系統(tǒng)正常。

（２）部分緩解 臨床、血象及骨髓象３項(xiàng)中有１或２項(xiàng)未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞＜２０％。

（３）未緩解 臨床、血象及骨髓象三項(xiàng)均未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞＞２０％，其中包括無(wú)效者。

常用抗白血病化療藥物 有關(guān)藥物的介紹詳見腫瘤篇概述。這類藥物在白血病治療時(shí)的用法、劑量、適應(yīng)證及其副作用，參閱腫瘤篇常用抗癌藥物簡(jiǎn)表（表３３-2）。

設(shè)計(jì)化療方案時(shí)，應(yīng)考慮周期特異性與周期非特異性藥物聯(lián)合應(yīng)用，選擇周期特異性藥物時(shí)，應(yīng)選用不同時(shí)相的藥物配伍。

化療方案 急淋的治療分為４部分：①誘導(dǎo)治療；②鞏固治療；③庇護(hù)所預(yù)防；④維持和加強(qiáng)治療。正確的診斷、分型是選擇治療方案的基礎(chǔ)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)每個(gè)病人的具體情況設(shè)計(jì)方案，即"個(gè)體化"。

（１）誘導(dǎo)緩解治療 急性白血病初診時(shí)，體內(nèi)有１０12以上的白血病細(xì)胞。本期的目的是在短期內(nèi)迅速大量殺滅白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓正常造血功能和臟器功能。兒童ＡＬＬ的誘導(dǎo)緩解比較容易，簡(jiǎn)單的ＶＰ方案（ＶＣＲ+Ｐreｄ）即可使ＣＲ率達(dá)到９５％左右。但應(yīng)用較弱的方案時(shí)，體內(nèi)殘存的白血病細(xì)胞較多，且容易形成多藥耐藥，因而易于復(fù)發(fā)。許多研究證實(shí)，白血病的治療關(guān)鍵在于早期階段。因此主張?jiān)谥委熢缙诓捎脧?qiáng)烈、大劑量、聯(lián)合方案，在短期內(nèi)達(dá)到ＣＲ，最大程度地殺滅白血病細(xì)胞，減少微量殘留白血病細(xì)胞數(shù)量，防止耐藥形成。

①標(biāo)危ＡＬＬ：目前常用的方案有①ＶＣＬＰ：ＶＣＲ每次１．５～２ｍｇ／ｍ2，靜注，每周一次，共４次；ＣＴＸ６００～８００ｍｇ／ｍ2，于治療第一天靜注；Pred４０～６０ｍｇ／（ｍ2·d），口服，共４周；Ｌ-Ａｓｐ１０，０００ｕ／ｍ2，靜脈或肌肉注射，于治療第二或三周開始，共６～１０次。②ＶＤＬＰ：即ＣＴＸ?fù)Q為ＤＮＲ每次３０～４０ｍｇ／ｍ2，靜注，連用２日。其它同上。③ＣOＤＬＰ（或ＣＯＡＬＰ）：即在ＶＣＰ基礎(chǔ)上加ＤＮＲ每次３０～４０ｍg/ｍ２，連用２日。

應(yīng)用上述方案，９５％以上的病人于治療２～４周可獲ＣＲ。由于開始即應(yīng)用３～４種藥物，白細(xì)胞降低明顯，容易合并感染。Ｌ-Ａsp無(wú)骨髓抑制的作用，故主張于治療的第３周開始應(yīng)用，效果較好。

②高危ＡＬＬ：盡可能采用強(qiáng)烈化療，否則即使達(dá)到ＣＲ，骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸白血病的復(fù)發(fā)率仍很高。因此必須采用４～６種大劑量的化療藥物，如大劑量ＣＴＸ，Ａｒａ-Ｃ，ＤＮＲ、ＭＴＸ，ＶＭ26或ＶＰ１６、ＩＤＲ等。常用的方案有：①ＣOＡＰ：ＣＴＸ４００ｍｇ／ｍ2于治療第１、１５天靜注；ＶＣＲ１．５～２ｍｇ／ｍ2，每周一次，Ａra-c１００ｍｇ／ｍ2，每１２小時(shí)一次，肌注或靜注，連用５～７天第１，３周用；Ｐreｄ６０ｍg／（m２·ｄ），口服，連用４周。②ＣＯＤＬＰ：ＣＴＸ８００～１０００ｍｇ／ｍ2，于治療第一天靜注；ＤＮＲ每次３０～４０ｍｇ／ｍ2，于第２，３天靜注各一次；ＶＣＲ，Ｐreｄ用法同上；第３周加用Ｌ-ＡＳＰ，連用１０天，１０，０００Ｕ／（ｍ２·ｄ）。

用以上方案，一般于第二周末（一個(gè)療程）即可達(dá)到ＣＲ。如獲得部分緩解，可用原方案再進(jìn)行一個(gè)療程。若治療五天血象無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，或４周后骨髓未達(dá)到ＣＲ，則應(yīng)改換其他方案，如ＶＭ26+Ａra-c或ＩＤＲ+Ａｒa-ｃ等。

（２）鞏固治療 經(jīng)誘導(dǎo)緩解達(dá)到ＣＲ后，用原誘導(dǎo)方案繼續(xù)治療２個(gè)療程。應(yīng)用ＣＯＤＰ或ＰＯＤＰ等強(qiáng)烈方案者，可給予Ｌ-ＡＳＰ１０，０００Ｕ／（ｍ2·d），靜注或肌注，連用１０天。或更換其他方案交替使用。

（３）庇護(hù)所預(yù)防 由于血腦屏障的存在，一般劑量的化療藥物很難通過(guò)腦膜，達(dá)不到有效的藥物濃度，因而不能有效殺滅中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的白血病細(xì)胞，故容易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。ǎ茫危樱蹋Ｍ瑯?，由于血睪屏障的存在，加之睪丸組織的溫度低，代謝緩慢，睪丸內(nèi)的白血病細(xì)胞容易形成耐藥，導(dǎo)致睪丸白血病。隨著白血病生存期的延長(zhǎng)，ＣＮＳＬ和睪丸白血病的發(fā)病數(shù)逐漸增高。若不進(jìn)行庇護(hù)所預(yù)防，約５０％的ＡＬＬ患兒在ＣＲ三年內(nèi)可發(fā)生ＣＮＳＬ；約１０％～１５％的男孩發(fā)生睪丸白血病，成為白血病復(fù)發(fā)的重要原因，因此庇護(hù)所的預(yù)防是白血病治療的重要環(huán)節(jié)。

１）中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防：初診時(shí)白細(xì)胞＞２５×１０9／Ｌ，血小板低者，B-ＡＬＬ及Ｔ-ＡＬＬ容易發(fā)生ＣＮＳＬ。高危組的發(fā)生率明顯高于標(biāo)危組，且發(fā)生時(shí)間早。采用強(qiáng)烈化療者，采用大劑量ＭＴＸ，Ａra-Ｃ及Ｌ-ＡＳＰ者ＣＮＳＬ發(fā)生率較低。

由于部分病例初診時(shí)已出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯，因此ＣＮＳＬ的預(yù)防應(yīng)從治療開始時(shí)即進(jìn)行。常用的預(yù)防方法有：

①單純藥物鞘注：一般采用ＭＴＸ、ＡraＣ、ＤＸＭ三聯(lián)鞘注，按兒童腦室容量計(jì)算給藥（表３３-9）。于治療第一天鞘注一次。待ＣＲ后每周鞘注一次，連續(xù)四次，以后每８周一次，直至停藥。

②顱腦放療加鞘注：即ＣＲ后用直線加速器或60Co照射，每周５次，連續(xù)３周，標(biāo)危及高危病人總量分別為１８００ｃＧｙ及２０００cＧｙ。鞘注于第一天注射一次。放療期間每周一次，共４次。放療后每３個(gè)月一次。緩解２年后改為每４個(gè)月一次。劑量同前。

表３３-9三聯(lián)鞘注劑量

年齡（歲） ＜１ １～３ ４～９ ＞９

ＭＴＸ（ｍg） ６ ９ １２ １５

Ａｒａ-C（mg） １２ １８ ２４ ３０

ＤＸM（ｍg） ２ ２ ４ ４

③大劑量ＭＴＸ、放療及鞘注并用 大劑量ＭＴＸ靜注既能預(yù)防ＣＮＳＬ，又能預(yù)防睪丸白血病，是目前應(yīng)用最廣泛的方法。中劑量ＭＴＸ（每次５００～１０００ｍｇ／ｍ2）效果不佳，目前多不采用。在鞏固治療完成后應(yīng)用大劑量ＭＴＸ每次３ｇ／ｍ2，靜注，共三個(gè)療程，間隔１０～１４天。1/１０量靜脈推注，其余９／１０量在６小時(shí)內(nèi)均勻靜脈滴注。為預(yù)防大劑量ＭＴＸ的毒性反應(yīng)，應(yīng)給予水化、堿化。入量３０００ｍl／（ｍ2·ｄ），其中包括５％碳酸氫鈉８０～１００ｍl／（ｍ2·ｄ）。一般在注射前３小時(shí)先輸入含碳酸氫鈉的液體，堿化尿液，使尿ｐＨ＞７．０，比重＜１．０１０。用藥開始３６小時(shí)后開始四氫葉酸鈣解救，每次１５ｍｇ／ｍ2，第１次肌注，以后每６小時(shí)給藥一次，即４２、４８、５４、６０、６６小時(shí)各給藥一次，靜脈、肌注或口服。于靜注ＭＴＸ２小時(shí)后鞘注一次，此后每８周鞘注一次，直至大劑量ＭＴＸ后６個(gè)月進(jìn)行顱腦放療。應(yīng)用大劑量ＭＴＸ同時(shí)用ＶＰ方案。

北京市兒童醫(yī)院自１９８７年應(yīng)用此方法進(jìn)行庇護(hù)所預(yù)防，２１３例中僅２例發(fā)生ＣＮＳＬ。此外，應(yīng)用大劑量Ａra-Ｃ亦可以防止ＣＮＳＬ。

由于顱腦放療影響兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、智力、生長(zhǎng)及性腺發(fā)育。因此對(duì)于標(biāo)危病人多數(shù)人不再主張用此方法作為預(yù)防ＣＮＳＬ的手段。

２）睪丸白血病的預(yù)防 睪丸白血病多發(fā)生于高危病人。作為預(yù)防措施必須在緩解后應(yīng)用大劑量ＭＴＸ，用法如前述。北京兒童醫(yī)院自應(yīng)用大劑量ＭＴＸ以來(lái)，無(wú)一例發(fā)生睪丸白血病。

（４）維持治療與加強(qiáng)治療 經(jīng)誘導(dǎo)緩解后，體內(nèi)約有１０8～１０10的微量殘留白血病細(xì)胞。如此時(shí)停藥，則很快復(fù)發(fā)，故需要繼續(xù)維持治療，最大程度殺滅并最終清除ＭＲＬＣ。為防止產(chǎn)生耐藥性，需采用幾種藥物交替輪換使用。但由于維持治療需要較長(zhǎng)時(shí)間，強(qiáng)烈的化療會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制、免疫功能低下和臟器損害（如肝功能損害），因此不應(yīng)使用蓄積毒性較大的藥物。為了加強(qiáng)對(duì)ＭＲLC的殺死，需要間歇重復(fù)原誘導(dǎo)方案，即"再誘導(dǎo)"或"小加強(qiáng)"，并定期給予沖擊性治療，即"強(qiáng)化"治療。

目前維持治療的方案有多種，最簡(jiǎn)單而有效的方法是６ＭＰ十ＭＴＸ，ＭＴＸ每周２０ｍｇ／ｍ2，靜脈或口服；ＭＰ５０～７５ｍｇ／（ｍ２·ｄ），口服，連用２周，再用原誘導(dǎo)方案或ＣＯＡＰ強(qiáng)化一周。每月用藥３周，休息一周。

加強(qiáng)治療的方法差異較大，目前多用Ａra-Ｃ+ＶＭ26，即ＶＭ26每次１５０ｍｇ／ｍ２，Ａｒa-Ｃ每次３００ｍｇ／ｍ2，共用２次，間隔２天。加強(qiáng)治療的間隔時(shí)間一般在１年內(nèi)每３個(gè)月１次，以后逐漸延長(zhǎng)。由于Ｌ-ＡＳＰ對(duì)于清除ＭＤＲ效果較好，故在維持階段可定期使用。

維持治療應(yīng)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)化療方案的設(shè)計(jì)而定。一般為２年半～３年半。高危病人持續(xù)時(shí)間可適當(dāng)延長(zhǎng)。有報(bào)告３年停藥與３年以上停藥的復(fù)發(fā)率幾無(wú)差異。

（５）復(fù)發(fā)的治療

①骨髓復(fù)發(fā)：骨髓復(fù)發(fā)的預(yù)后與復(fù)發(fā)的時(shí)間有關(guān)。持續(xù)完全緩解（Ｃontiｎｕed complete ｒｅmissioｎ，ＣＣＲ）３年以上者；尤其停藥后復(fù)發(fā)者預(yù)后較好，約８０％以上的病人可以獲得第二次緩解，約４０％的病人可以長(zhǎng)期存活。若在治療１８?jìng)€(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)，則預(yù)后不良。由于對(duì)多種藥物已經(jīng)產(chǎn)生耐藥（multiplｅdrｕｇ resistaｎce，ＭＤＲ），獲得第二次緩解的機(jī)會(huì)較少。既使獲得緩解，大部分病人很快復(fù)發(fā)。

骨髓復(fù)發(fā)必須采用更為強(qiáng)烈的再誘導(dǎo)方案，應(yīng)用二線化療藥物。如美國(guó)ＣＣＳＧ協(xié)作組對(duì)第一次復(fù)發(fā)的病人應(yīng)用ＶＤＬＰ方案，其中ＤＮＲ每周２５ｍｇ／ｍ2，共用４次；Ｌ-ＡSP１００００ｕ／m2，每周３次，共１２次，可使８２％的病人獲得第二次緩解。ＶＭ26與Ａra-C并用亦可使再次緩解率達(dá)到８７％。

由于骨髓復(fù)發(fā)后，再次進(jìn)行化療獲得長(zhǎng)期緩解的機(jī)會(huì)較少，故有條件的應(yīng)做骨髓移植。

②中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)：半數(shù)以上的ＣＮＳＬ病人無(wú)明顯癥狀，故多被忽視，常在常規(guī)鞘注預(yù)防ＣＮＳＬ時(shí)方被發(fā)現(xiàn)。癥狀多為頭痛、嘔吐、乏力，亦可出現(xiàn)面癱、視力減退、腦膜刺激征，嚴(yán)重的可發(fā)生偏癱、失語(yǔ)、抽搐和昏迷。

一般來(lái)說(shuō)，ＣＮＳＬ發(fā)生在緩解一年以內(nèi)者，其長(zhǎng)期生存率明顯低于晚期復(fù)發(fā)者。近年來(lái)由于庇護(hù)預(yù)防的改進(jìn)，ＣＮＳＬ的發(fā)生率已明顯減低。

ＣＮＳＬ的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征（尤其是顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征）。②腦脊液的改變：壓力增高，＞０．０２ｋPa（２００ｍｍＨ２O），或＞６０滴／分；白細(xì)胞數(shù)＞０．０１×１０9/Ｌ；涂片見到白血病細(xì)胞；蛋白＞４５０mｇ/L，或潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性。③排除其他原因所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變。

ＣＮＳＬ的治療方法尚不統(tǒng)一，一般的方法包括：①聯(lián)合鞘注：即ＭＴＸ、Ａra-Ｃ、ＤＸＭ三聯(lián)鞘注，劑量同預(yù)防。第一周每２天鞘注１次，第二周每周２次，直至ＣＳＦ正常兩次后，改為每１、２、３、６周各１次，此后每６～８周１次，直至停止化療?；蜷_始每２天鞘注一次，直至ＣＳＦ正常后改為每４～６周１次。②放療：對(duì)反復(fù)發(fā)生ＣＮＳＬ者，經(jīng)鞘注ＣＳＦ正常后進(jìn)行顱腦放療１８～２６Ｇｙ，３周內(nèi)完成，第４周開始脊髓放療１０～１８Ｇｙ。③腦室內(nèi)化療：利用Ommaya貯存器植入顱內(nèi)，直接將藥物注入側(cè)腦室，使藥物均勻分布于整個(gè)蛛網(wǎng)膜下腔，并可減少反復(fù)腰椎穿刺。但有一定危險(xiǎn)性，導(dǎo)管位置不易固定，有合并感染的危險(xiǎn)等。

③單純睪丸復(fù)發(fā) 睪丸復(fù)發(fā)多在緩解２年以后，停藥后復(fù)發(fā)者比較多見。因此不能放松對(duì)睪丸的檢查。臨床多無(wú)自覺癥狀，僅出現(xiàn)硬腫。開始多為一側(cè)腫大，若不進(jìn)行治療，對(duì)側(cè)也可波及。

睪丸白血病的治療主要為睪丸放療。一側(cè)睪丸復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行對(duì)側(cè)睪丸活檢。若僅為一側(cè)發(fā)生浸潤(rùn)，則對(duì)患側(cè)進(jìn)行放療。由于睪丸活檢往往不能反映整個(gè)睪丸的情況，因此主張對(duì)兩側(cè)睪丸同時(shí)放療，總量２０～２４Ｇｙ。若

發(fā)現(xiàn)臨近部位及附近的淋巴結(jié)有白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，則放療亦應(yīng)包括這些部位。

凡ＣＮＳＬ或睪丸白血病復(fù)發(fā)者，無(wú)論有無(wú)骨髓復(fù)發(fā)皆應(yīng)進(jìn)行全身再次誘導(dǎo)緩解治療，否則容易導(dǎo)致骨髓復(fù)發(fā)。

２．骨髓移植 骨髓移植（ｂone mａｒrowｔransplantatioｎ，ＢＭＴ）治療白血病是通過(guò)植入多能干細(xì)胞，使白血病患兒因強(qiáng)烈化療和放療而受到嚴(yán)重?fù)p害的骨髓功能得到恢復(fù)，并通過(guò)移植引起的移植物抗白血病作用（ｇraft versus leｕkemiａ，ＧＶＬ）消滅化療和放療后微量殘留白血病細(xì)胞（minimal residｕalleuｋｅmic ｃell，ＭＲＬＣ）。近年來(lái)由于ＢＭＴ技術(shù)和方法不斷改進(jìn)，移植成功率亦隨之提高，為白血病的治療開辟了一條新的途徑。由于聯(lián)合化療對(duì)兒童ＡＬＬ效果較好，故先不采用ＢＭＴ治療。但對(duì)于部分高危、復(fù)發(fā)和難治的病例，ＢＭＴ往往是最有效的治療手段。詳見骨髓移植章。

『預(yù)后說(shuō)明:』

【預(yù)后】自然病程較短，若不治療，一般多在６個(gè)月內(nèi)死亡，平均病程約３個(gè)月。自從應(yīng)用聯(lián)合化療以來(lái)，預(yù)后有了明顯改善。緩解率可達(dá)９５％以上，目前發(fā)達(dá)國(guó)家如德國(guó)ＢＦＭ協(xié)作組的五年無(wú)病生存率已達(dá)到８０％，國(guó)內(nèi)的五年無(wú)病存活率也達(dá)到７４％以上。因此ＡＬＬ已成為一種可治愈的惡性腫瘤。

預(yù)后與臨床分型的評(píng)分關(guān)系密切（表３３-8）。一般認(rèn)為高?；純狠^標(biāo)?；純侯A(yù)后差。此外，化療后達(dá)到完全緩解的時(shí)間與預(yù)后關(guān)系密切。誘導(dǎo)治療后，周圍血幼稚細(xì)胞在５天內(nèi)減少一半，骨髓于２周內(nèi)明顯好轉(zhuǎn)，４周內(nèi)達(dá)到完全緩解者，則預(yù)后較好。