機遇凸顯我們?nèi)绾伟盐铡獜埗Y和院士談新藥研發(fā)趨勢及我們的任務

機遇凸顯 我們?nèi)绾伟盐?/p>

——張禮和院士談新藥研發(fā)趨勢及我們的任務

2003年11月17日

人類基因組計劃的初步完成是生命科學一個具有里程碑意義的大事，對藥物研究必將產(chǎn)生深遠的影響，這些影響主要表現(xiàn)在哪些方面？對以后的新藥研究會產(chǎn)生什么變化？我國的新藥研究存在什么問題？如何克服這些問題？中國科學院院士、北京大學藥學院張禮和教授不久前在解放軍總醫(yī)院舉辦的“科學與中國”院士專家論壇上，就上述問題做了深入剖析。

困境——推出新藥越來越難

據(jù)了解，國際上在新藥（這里指化學結(jié)構(gòu)完全是新的藥物）推出數(shù)量方面，每年是遞減的。如上個世紀九十年代初，每年大約有44個新藥推出，到了1998年，減到27個，到2001年，只有25個。由此可以看出，新藥研制的難度越來越大，為什么呢？張禮和院士認為其原因有兩點。

首先，目前已知的化學藥物作用于人體的靶點只有483個，這些靶點及其機理都已基本研究清楚，并已經(jīng)有了一些藥物。而對于一些藥物作用靶點并不清楚的疾病，就要做大量的基礎(chǔ)研究去了解其發(fā)生發(fā)展的過程，了解哪些重要的因子在里面起作用，這樣才可能推出新藥，故其難度很大。

另外，人們對自身健康、對病人的保護意識在不斷加強，對藥物安全性的要求越來越嚴格。比如前些年由英國葛蘭素威康藥廠推出的、治療過敏性腸道綜合征的新藥lotronex（羅腸欣），上市僅僅幾個月，就被撤了下來，其原因就是發(fā)現(xiàn)它具有一些嚴重的副作用，包括危及生命的缺血性大腸炎及嚴重的便秘。另一種由荷蘭Organon公司推出的肌肉松弛劑Rapacuronium Bromide(雷庫溴銨)也是如此。該藥上市一年多后，因為發(fā)現(xiàn)它有致命的嚴重支氣管痙攣副作用而被撤出市場?，F(xiàn)在一種新藥的推出，并不是通過了臨床研究，通過了審批獲準上市了，任務就完成了，很多的研究項目是在上市以后進行的，很多藥物的毒副作用就是在上市以后的跟蹤研究中被發(fā)現(xiàn)的。隨著人們對毒副作用的認識越來越深，對新藥的要求也越來越高，新藥推出的難度就越來越大。

機遇——新的靶點不斷涌現(xiàn)

張禮和院士認為，人類基因組計劃的完成對新藥研究將產(chǎn)生革命性的影響，為藥物研究提供了一個非常好的機遇。人類基因組計劃將人類大約35000條基因序列測出來還僅僅是第一步，今后更重要的工作是要知道各種基因的功能。對藥物研究來說，了解這些基因可以找到一些藥物治療靶點的生物靶分子。

人類基因組計劃的一個很重要的方面是要了解蛋白質(zhì)組的功能，也就是對蛋白質(zhì)功能進行研究。因為基因只是遺傳信息，它的功能絕大部分表示在它所表達的蛋白質(zhì)上面（雖然核酸有部分功能，但大多數(shù)還是體現(xiàn)在蛋白質(zhì)上面）。所以，研究蛋白質(zhì)組成了一個重要的研究方向，通過對蛋白質(zhì)組進行研究，可以為藥物研究提供很多有功能的蛋白質(zhì)。前面提到，在人體中已知的化學藥物作用靶點有483個，蛋白質(zhì)組學計劃完成后，靶點將遠遠不止這個數(shù)目。假設(shè)我們?nèi)祟愑?5000個基因，一個基因表達10個蛋白質(zhì)的話，就有350000個蛋白質(zhì)，假設(shè)這些蛋白質(zhì)中1%是有活性的、可以作為靶分子的蛋白質(zhì)的話，那么這個數(shù)目也達3500個，遠遠高于現(xiàn)在的483個。所以，蛋白質(zhì)組學為新藥研究提供了廣闊的領(lǐng)域。世界各國十分重視蛋白質(zhì)組學的研究，日本每年約投入一億美元研究蛋白質(zhì)組學，美國成立了九個中心，每個中心大約每年投入五千萬美元進行蛋白質(zhì)組學的研究。我國也有很多科學家投入到這方面的研究當中。

變化——新藥研究的新模式

新藥的研究大致有兩種模式，一種是針對疾病作用機理和疾病發(fā)生發(fā)展過程進行了解，從中找到疾病發(fā)生發(fā)展過程的某個環(huán)節(jié)，用來作為藥物治療的靶點，尋找臨床上有效的藥物；另一種是依賴計算機輔助進行藥物設(shè)計，利用分子生物學、結(jié)構(gòu)生物學的成果，了解藥物作用靶分子的三維結(jié)構(gòu)，用計算機輔助設(shè)計藥物。這兩種方法是相輔相成的，我們既要了解到疾病的發(fā)生過程，又要知道這些靶分子的三維空間結(jié)構(gòu)。

通過蛋白質(zhì)組學的研究，找到有功能的蛋白質(zhì)，把這樣一些功能蛋白質(zhì)或晶體蛋白質(zhì)做成各種數(shù)據(jù)庫，比如三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫、功能數(shù)據(jù)庫，采用分子生物學等方法對其進行分析，我們就可以得到很多有用的信息。這些信息為藥物研究提供了新的模式，即：用計算機模擬的方法進行大量的藥物篩選。在我們過去的模式中，一般是采用動物或者細胞做成模型，進行藥物篩選，這樣做的效率非常低。如果利用計算機輔助，采用化學模擬的方法，將幾十萬個，甚至幾百萬個化學小分子設(shè)計成和生物大分子相互作用的模型，了解它們相互作用的各種參數(shù)，采用打分的方式對其進行評價，就可進行初步的藥物篩選。比較而言，以前的方法是一個化合物一個化合物地篩選，現(xiàn)在是采用高通量的篩選方法。這種方法效率是非常高的，一天可以篩選幾十萬個化合物。這樣一種新的模式在藥物的合成方面改變了許多傳統(tǒng)的方法。過去我們是將化合物一個個地合成，現(xiàn)在采用組合化學的方法，利用一些儀器，一次可以合成幾百個到幾千個化合物。過去一個博士生一個月最多只能合成四個化合物，這個效率相對而言還是非常高的。即使如此，在美國，一個月因此要花費大約3萬美元，平均一個化合物花費7500美元。而現(xiàn)在采用組合化學的方法，一個人一個月大約可以合成三千多個化合物，平均一個化合物僅花費12美元。因此，模式的轉(zhuǎn)變使得藥物研制的效率大大提高，效率的提高給藥物的研發(fā)注入了新的活力。雖然前面提到，現(xiàn)在每年新藥推出數(shù)量在減少（這也和疾病不斷發(fā)展、耐藥性不斷產(chǎn)生等有關(guān)），但是近幾年還是出現(xiàn)了一些非常好的藥物。從抗艾滋病藥物的發(fā)展與艾滋病死亡率之間的關(guān)系可以看出，1996年（因為1995年以前沒有有效的抗艾滋病藥物，1996年上市了第一個逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）病人的死亡率降低了25%，藥物在其中起了很大的作用；到了1997年，除逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑外，又出現(xiàn)了HIV蛋白水解抑制劑，以及何大一的雞尾酒療法，使艾滋病的死亡率又下降了42%。產(chǎn)生這些作用的關(guān)鍵是對逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的篩選，只有搞清楚了HIV蛋白水解抑制劑晶體空間結(jié)構(gòu)，才能推出新的藥物。到了1998年，HIV的死亡率又有所回升，說明病毒的耐藥性已出現(xiàn)，因此科學家正在大力研制第三代HIV病毒抑制劑。

張禮和院士認為，新的藥物研究模式改變了過去盲目的、命中率非常低的藥物研究方法，使我們能更有目的地去尋找新的藥物。

重點——利用SNPs研究成果

藥物發(fā)展很重要的一個問題是如何進行個體化治療。在新藥的研究過程中，現(xiàn)在已逐漸將單核苷酸多態(tài)性（SNPs）的研究放在一個非常重要的地位。SNPs為我們臨床藥學研究提供了很多的信息，讓藥學更加緊密的適合醫(yī)學和生物學的發(fā)展。

很多藥物在臨床試驗中經(jīng)歷過失敗，近幾年新藥上市越來越少，很重要的一個原因是臨床評價越來越嚴格。在這些失敗的藥物中，30%是因為有效性問題；39%是因為藥物代謝的問題；10%是因為副作用的問題；11%是因為毒性的問題。從這些數(shù)字可以看出，90%的藥物是因為有效性、藥物代謝、毒性、副作用等方面的問題不能通過臨床試驗，而這些問題都與SNPs有關(guān)。我們知道在不同的種族、不同的人群之間，存在個別基因堿基不同，表現(xiàn)為SNPs，由于SNPs的出現(xiàn)，有些酶的活性就會不同。假如我們對這些不能搞清楚的話，有些藥在有些人中就是低效甚至是無效的。

現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)很多藥物的毒副反應，在臨床前小樣本研究時沒有被發(fā)現(xiàn)，但大樣本研究時卻可能會出現(xiàn)。幾乎九成被淘汰的藥物與不同個體中的吸收、分布、代謝、排泄有關(guān)。所以研究新藥的時候，除了研究它的有效性、一般安全性以外，還要研究它在個體的吸收、分布、代謝、排泄。張禮和院士認為，在開發(fā)新藥時，如能把這些因素考慮進去，藥物在臨床的淘汰率就會大大降低，通過率可提高三倍左右。

對策——調(diào)整隊伍迎頭趕上

在后基因組時代，藥物研制隊伍要進行很大的改變。過去藥物研究就是化學家加藥物學家，但是我們從目前的發(fā)展趨勢可以看到，這樣一種專業(yè)結(jié)構(gòu)、知識結(jié)構(gòu)不能滿足現(xiàn)在藥物研究的需要。很多新的儀器、新的技術(shù)的不斷出現(xiàn)，比如基因芯片，可以做到在一個芯片上分析24萬個堿基，在一個芯片上就可以完成一個實驗室的工作；再比如利用蛋白質(zhì)芯片，可以同時將5800個蛋白放在芯片上，以了解藥物和這些蛋白的相互作用。這樣一些新的技術(shù)要求吸收其他方面的專家加入到藥物研究的隊伍中來。目前我國在新藥研究方面還沒有形成一個多學科、協(xié)作研究的隊伍，基本上還是單個學科孤軍奮戰(zhàn)。我們有很多優(yōu)秀的分子生物學 家、藥理學家，我們有很多優(yōu)秀的化學家。我們需要把這些力量很好的整合起來。

我們的專業(yè)體系和教育體系仍然沒有適應后基因組時代對藥物研究的需要。我們在藥物化學、計算機化學、化學基因組學、基因組學、生物信息學、分子信息學等多方面和國外相比還有差距。我們的藥學除了應該和生物醫(yī)學結(jié)合起來以外，還應該跟材料科學、化學、計算機科學結(jié)合起來。特別是材料科學，國內(nèi)大學教育對此不是十分重視，但是，材料科學在藥物制劑研究中具有重要的地位。張禮和院士認為，我國的新藥研究和國外相比還有很大的差距，我們真正獨立自主開發(fā)的一類新藥，只有“青蒿素”一種藥物。其他還有一些藥物，雖然我們做了很多工作，但由于我們沒有重視知識產(chǎn)權(quán)保護，不善于將很多學科結(jié)合起來研究，使得我們喪失了很多的機會。像青蒿素這樣的藥物，我們開始也沒能申請專利，后來巴西等國家去申請專利，才引起我們的重視。我們不僅僅在新藥研制方面落后于國外，在藥物制劑方面也落后。國外一個原料藥一般可以做十個制劑，而我們一個原料藥大概也就是三到五個制劑。而且目前很多制劑，如靶向制劑、控制制劑，其主料還得依賴進口。雖然有的材料我們能研制出來，但要使之成為工業(yè)化的藥用材料，還有很多的工作要做。

張禮和院士最后指出，當前發(fā)現(xiàn)了那么多的生物靶分子，我們應該整合我們國內(nèi)的力量和有利條件，開發(fā)出我們自己的新藥。比如中藥的很多成分仍屬未知，我們完全可以把它作為新藥研發(fā)的起點。