藥物洗脫支架廣泛應用后的反思

在冠心病介入治療的發(fā)展過程中有三個重要的發(fā)展階段,即球囊擴張治療階段,裸金屬支架(BMS)治療階段和藥物洗脫支架(DES)治療階段。近些年的研究顯示,與置入BMS相比,置入DES可明顯降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。因此,DES被廣泛應用于臨床,其應用比例已逐漸上升至50%以上,在一些大醫(yī)院甚至上升至80%~90%。在國際上,美國DES應用比例最高,已接近90%。DES的使用比例如此之高,不僅導致介入治療費用的大幅度增加,同時也帶來了一些新的亟待解決的問題。

抗血小板治療問題

目前,市場上應用最早和最多的DES是美國強生公司生產(chǎn)的西羅莫司(雷帕霉素)DES(Cypher select)和美國波士頓公司生產(chǎn)的紫杉醇DES(TAXUS)。由于雷帕霉素和紫杉醇抑制了血管平滑肌細胞的增生和血管的內(nèi)皮化,故增加了支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率,因此,加強抗血小板治療成為置入DES后的常規(guī)治療。

根據(jù)CURE和CREDO臨床試驗結(jié)果,美國和歐洲相關(guān)指南推薦,對于急性冠脈綜合征(ACS)患者和接受DES置入治療的冠心病患者,應聯(lián)合應用阿司匹林與氯吡格雷至少9個月(ⅠA適應證)。

然而,在美國心臟病學會2006年年會上,最新的CHARISMA臨床試驗結(jié)果顯示,如果將上述抗血小板聯(lián)合治療方案擴大到穩(wěn)定性冠心病患者或周圍血管疾病和腦血管疾病患者,并且將服用時間延長至28個月,則聯(lián)合治療組的臨床療效并不優(yōu)于阿司匹林單藥治療組,而且中等程度出血并發(fā)癥顯著增加(P<0.001),嚴重出血并發(fā)癥亦有增加的趨勢(P=0.09)。因此,阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療的益處只限于ACS患者,其聯(lián)用時間也不宜無限延長。

應該強調(diào)的是,對于年齡在75歲以上的老年ACS患者,長期聯(lián)合服用阿司匹林與氯吡格雷是否安全始終無循征醫(yī)學證據(jù)。盲目擴大抗血小板聯(lián)合治療方案的應用范圍和延長應用時間是不可取的。

晚期血栓形成

即使在充分抗血小板治療基礎(chǔ)上應用DES后,晚期血栓的發(fā)生率仍為0.5%~1.5%,而且晚期血栓形成造成的后果常常十分嚴重,如猝死或急性心梗(AMI),必須對此引起重視。實際上,在DES與BMS比較的臨床試驗中,DES置入組在死亡率和AMI發(fā)生率這兩項最重要的指標上并不優(yōu)于BMS置入組。另一方面,BMS置入的再狹窄率雖明顯高于DES,但其發(fā)生的再狹窄并不是致死性的,一般不會引起患者死亡和發(fā)生AMI,而且仍然有較多的治療方法可供選擇,例如應用切割球囊擴張或置入DES治療等等。

聚合物載體(Polymer)永久存留體內(nèi)

從晚期血栓形成導致猝死的患者尸檢中發(fā)現(xiàn),支架內(nèi)皮化不全引起的內(nèi)皮下組織裸露是造成血栓形成的最主要原因。而內(nèi)皮長期不愈合是否與Polymer有關(guān),目前雖無明確的證據(jù),但該問題仍值得長期密切關(guān)注。如果Polymer的生物相容性存在任何細微問題,就?？蓪е戮植康穆匝装Y,甚至潰瘍形成,內(nèi)皮長期不愈合。

動脈瘤形成

雖然動脈瘤發(fā)生率低于晚期血栓發(fā)生率,但其后果極為嚴重,常常導致患者猝死。動脈瘤的發(fā)生是與藥物有關(guān),還是與Polymer有關(guān)?或者是操作損傷所致,或者是上述因素的復合作用所致,目前仍不清楚。

DES置入后再狹窄

SIRIUS和TAXUS系列研究顯示,對于單支原發(fā)病變,DES置入后再狹窄發(fā)生率低于10%。但是,近年來將DES應用于復雜性病變的治療,如左冠狀動脈主干病變、彌漫性長病變、分叉病變、慢性完全閉塞性病變、開口部病變以及支架內(nèi)再狹窄等,再狹窄發(fā)生率就已上升至10%~25%。

DES再狹窄的治療也較BMS再狹窄治療更為復雜,使用不同品種的DES治療DES再狹窄是否有效,尚需循征醫(yī)學證據(jù)的證實。

DES有效期問題

DES有效期較BMS短,雷帕霉素DES的藥物有效期僅為6個月,紫杉醇DES的藥物有效期為12個月,而運輸和送貨又至少耽擱3個月。因而對于介入治療數(shù)量低于300例/年的醫(yī)院,DES備貨仍是非常困難的事情,客觀上也影響了DES的廣泛應用。

介入操作難度增加

由于Polymer的緣故,支架整體增粗,柔順性降低。對于彎曲血管和鈣化成角病變,DES到位率明顯降低。因此,對于老年冠心病患者,在血管彎曲鈣化或成角情況下選擇BMS安全性更好。

不能完全否定BMS

對于阿司匹林或氯吡格雷過敏或不能耐受的患者,介入治療以選擇BMS為宜。

還要強調(diào)的是不能完全否定BMS的作用。在BMS時代,雖然有20%~40%的再狹窄發(fā)生率,但多數(shù)患者仍是獲益的。對于發(fā)生再狹窄的患者,若采用切割球囊擴張治療,仍然有近2/3的患者可不再發(fā)生再狹窄,也就是說經(jīng)過上述2次治療,最終僅10%~15%的患者仍然發(fā)生再狹窄,這實際上與DES置入的再狹窄發(fā)生率相當。

因此,完全用DES替代BMS的思路是不可取的,應該選擇性應用DES才是正確方向。

在BMS時代,已經(jīng)證明對于血管管腔≥3.5mm,A型或B1型病變,特別是位于血管中、遠段的病變,BMS有良好的臨床療效,再狹窄率低于20%。因此,大可不必都使用DES,而且DES置入需長期聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷,從經(jīng)濟上也并不劃算。

總 結(jié)

藥物洗脫支架時代雖然明顯降低了BMS時代的再狹窄率,但也帶來了一些新的問題。在臨床實踐中正確評價BMS在PCI治療中的作用,在此基礎(chǔ)上篩選更適合置入DES的病變和患者才是最正確的思路,而不應一味強調(diào)使用DES。

今后,BMS的發(fā)展方向應是優(yōu)選最佳的材料和構(gòu)型,配以優(yōu)秀的涂層技術(shù),這種技術(shù)進步本身就可進一步降低BMS再狹窄發(fā)生率,也可為DES提供更完美的載藥平臺。而DES應向可降解Polymer或無Polymer的DES方向發(fā)展,研發(fā)新的藥物和嘗試多種藥物混合攜帶也應是今后研究的方向。