新型非甾體抗炎藥研究進(jìn)展

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs）是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物，是全世界范圍內(nèi)使用最廣泛的一類處方藥。該類藥物的使用起源于古希臘及古羅馬人用柳樹(shù)皮治療炎癥、疼痛及發(fā)熱，后證明其中起作用的成分為水楊酸。自德國(guó)化學(xué)合成阿司匹林（乙酰水楊酸）并正式用于臨床以來(lái)，保泰松、消炎痛、丙酸類藥物以及息康類藥物等NSAIDs相繼問(wèn)世，這些藥物在解除疼痛與抗炎方面并不優(yōu)于阿司匹林，但安全性較后者為高。

所有的NSAIDs具有共同的作用機(jī)理：通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）的活性進(jìn)而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、前列環(huán)素和血栓素A2（TXA2）的過(guò)程。前列腺素可使血管通透性增加，是介導(dǎo)一切炎癥的必要因子，并與疼痛產(chǎn)生有關(guān)，因此抑制COX可產(chǎn)生抗炎止痛作用。然而NSAIDs不能消除炎癥產(chǎn)生的基本原因，同時(shí)由于前列腺素具有抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)腎血流、增加腎小球?yàn)V過(guò)率、抑制血小板聚集及促進(jìn)鈉排泄、降低血壓等作用，因此使用NSAIDs會(huì)產(chǎn)生胃腸道副反應(yīng)（胃腸黏膜糜爛、潰瘍、出血、穿孔或胃腸道梗阻），會(huì)引起腎臟損害（急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎及腎壞死等），還可引起血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和肝臟等處的副作用，其中以胃腸道副反應(yīng)最常見(jiàn)。

降低NSAIDs的副作用有多種措施，如減少NSAIDs的劑量、NSAIDs選擇采取個(gè)體化、與抗?jié)兯幒嫌玫?，但它們均非理想的措施。尋找安全而且有效的NSAIDs多年來(lái)一直為科研人員所廣泛關(guān)注。

十余年來(lái)的研究表明，白介素－1（IL－1）能誘導(dǎo)細(xì)胞合成COX蛋白，而糖皮質(zhì)激素能抑制IL－1誘導(dǎo)的COX活性增加，卻不能抑制基礎(chǔ)COX的活性。人們繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)COX有兩種同工酶：COX－1和COX－2。COX－1是在正常生理?xiàng)l件下持續(xù)存在的酶，其催化產(chǎn)生的前列腺素對(duì)胃黏膜、內(nèi)皮、血小板和腎臟起保護(hù)作用，COX－1受到抑制將引起我們常見(jiàn)的NSAIDs的副作用，故而將COX－1稱為基礎(chǔ)性酶；COX－2在正常未被刺激的細(xì)胞中并不存在，它在白細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、人類風(fēng)濕性滑膜細(xì)胞、神經(jīng)元等細(xì)胞中受到有絲分裂原和細(xì)胞因子、內(nèi)毒素等的作用誘導(dǎo)產(chǎn)生，所以COX－2被稱為誘導(dǎo)性酶。由COX－2催化合成的前列腺素與炎癥、疼痛和發(fā)熱有關(guān)。如果僅僅COX－2受到抑制，則不會(huì)引起常見(jiàn)的NSAIDs的副作用。傳統(tǒng)的NSAIDs對(duì)COX－1及COX－2均有抑制作用，它們無(wú)法避免由于抑制COX－1所帶來(lái)的眾多副作用，因而開(kāi)發(fā)特異性COX－2抑制劑就成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。

Picot等與Kurumbail等通過(guò)X線衍射技術(shù)確定了COX－1與COX－2的結(jié)構(gòu)及二者的構(gòu)效關(guān)系。Kurumbail認(rèn)為COX－1與COX－2均通過(guò)相同的C端催化結(jié)構(gòu)域來(lái)發(fā)揮作用，不同之處為靠近C端的第523位氨基酸在COX－2為較小的纈氨酸，從而在第523位纈氨酸與第120位精氨酸之間可形成一親水側(cè)袋，而COX－1的第523位氨基酸為結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸，不能形成親水側(cè)袋。Kurumbail還證實(shí)傳統(tǒng)的NSAIDs末端均有羧酸或烯醇酸與COX－1的第120位精氨酸結(jié)合，進(jìn)而阻斷了C端催化結(jié)構(gòu)域?qū)ㄉ南┧岬拇呋饔?。在此基礎(chǔ)上，Pennin等設(shè)計(jì)了一種特異的COX－2抑制劑塞來(lái)昔布（celecoxib），該藥沒(méi)有與COX－1的第120位精氨酸結(jié)合的部位，而是通過(guò)磺氨側(cè)鏈與COX－2的親水側(cè)袋結(jié)合發(fā)揮特異性抑制COX－2的作用。

那么，COX－2特異性抑制劑真的如理論估計(jì)的一樣安全有效嗎？針對(duì)這一問(wèn)題，1996年以來(lái)科研人員進(jìn)行了大量研究。有多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照的多中心臨床藥理試驗(yàn)證實(shí)，該類藥物對(duì)關(guān)節(jié)炎患者的抗炎止痛效果可靠，而與傳統(tǒng)NSAIDs相比胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低。但亦有報(bào)道認(rèn)為COX－2特異性抑制劑與傳統(tǒng)NSAIDs對(duì)腎臟損害的發(fā)生率一致。

迄今為止我們對(duì)COX－2特異性抑制劑的認(rèn)識(shí)還不充分，在COX－1與COX－2的關(guān)系上還有爭(zhēng)議。有研究表明COX－1也參與炎癥反應(yīng)，而COX－2并非均為誘導(dǎo)產(chǎn)生，且COX－2對(duì)維持腎臟功能有重要意義。目前我們針對(duì)COX－2特異性抑制劑進(jìn)行的均是短期臨床試驗(yàn)，尚無(wú)充分證據(jù)證明COX－2特異性抑制劑的安全性，NSAIDs的安全性問(wèn)題仍然需要我們認(rèn)真對(duì)待。