阿米三嗪蘿巴新片風(fēng)險(xiǎn)管理拉開序幕

阿米三嗪蘿巴新片，是一種用于治療老年人認(rèn)知和慢性感覺神經(jīng)損害有關(guān)癥狀的藥物。因?yàn)槿狈τ辛Φ淖C據(jù)來證明其確切療效，這種在法國已經(jīng)撤市的藥物在我國也面臨最后的生死關(guān)頭。上周，記者從國家藥品評(píng)價(jià)中心暨國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心得到消息，對(duì)于這種藥品的再評(píng)價(jià)工作已經(jīng)開展。圍繞阿米三嗪蘿巴新片開展再評(píng)價(jià)研究的來龍去脈，該中心的有關(guān)負(fù)責(zé)人進(jìn)行了詳細(xì)解讀。

療效評(píng)價(jià)證據(jù)不足 存在少見不良反應(yīng)——已退出法國市場(chǎng)

阿米三嗪蘿巴新片在上世紀(jì)70年代就已經(jīng)在法國上市，當(dāng)時(shí)批準(zhǔn)的適應(yīng)證是：治療老年人認(rèn)知和慢性感覺神經(jīng)損害的有關(guān)癥狀(不包括阿爾茨海默病和其他類型的癡呆)；血管源性視覺損害和視野障礙的輔助治療；血管源性聽覺損害、眩暈和/或耳鳴的輔助治療。

“隨著時(shí)代的進(jìn)步，科技的發(fā)展，人們對(duì)醫(yī)藥研究手段的認(rèn)識(shí)在不斷進(jìn)步，藥物的臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也在不斷改變，阿米三嗪蘿巴新片是在上個(gè)世紀(jì)70年代末上市的，近年來受到質(zhì)疑。而且在臨床使用中，這種藥物被發(fā)現(xiàn)具有少見的藥品不良反應(yīng)。也就是說，在療效證據(jù)不確切的同時(shí)，也存在一定的安全性問題，需要重新對(duì)其衡量利弊?！眹宜幤吩u(píng)價(jià)中心的相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該藥品的不良反應(yīng)包括：體重減輕，周圍神經(jīng)病變；惡心、上腹部沉悶或燒灼感、消化不良、排空障礙；失眠、嗜睡、激動(dòng)、焦慮、頭暈；心悸。

正是基于這種背景，法國的藥品管理部門法國衛(wèi)生安全和健康產(chǎn)品局（AFSSAPS）在重新評(píng)價(jià)血管擴(kuò)張劑的風(fēng)險(xiǎn)效益比后認(rèn)為，阿米三嗪蘿巴新片在治療已批準(zhǔn)的三個(gè)適應(yīng)證方面療效證據(jù)不充分，該藥有少見的外周神經(jīng)病變及體重減輕的副作用，要求法國施維雅藥廠按照新的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提交相關(guān)臨床研究證據(jù)。法國施維雅藥廠從企業(yè)發(fā)展策略及經(jīng)濟(jì)角度考慮，不愿再對(duì)其進(jìn)行新的臨床試驗(yàn)，隨后主動(dòng)在法國市場(chǎng)撤出該產(chǎn)品?；诜▏┚S雅藥廠的決定，AFSSAPS撤銷阿米三嗪蘿巴新片的法國市場(chǎng)授權(quán)許可證，該決定于2005年9月28日生效。

這位負(fù)責(zé)人介紹，“法國施維雅藥廠的阿米三嗪蘿巴新片曾經(jīng)在55個(gè)國家銷售。截至2007年6月份，全球共有18個(gè)國家和地區(qū)仍然保留阿米三嗪蘿巴新片的銷售，上市銷售藥品由施維雅公司在葡萄牙、埃及、孟加拉國、巴基斯坦、中國及韓國的6個(gè)生產(chǎn)廠生產(chǎn)。其中，施維雅（天津）制藥有限公司生產(chǎn)的阿米三嗪蘿巴新片除在我國大陸地區(qū)銷售外，還出口緬甸、菲律賓、新加坡、泰國、越南等國家或地區(qū)?！?/p>

上市時(shí)間早 文獻(xiàn)質(zhì)量較低——回顧性研究無法提供充分證據(jù)

在獲悉該藥物在法國撤市消息后，我國藥品監(jiān)管部門曾組織醫(yī)藥學(xué)專家討論阿米三嗪蘿巴新片在我國患者中應(yīng)用的有效性、安全性。由于該藥品上市較早，研究資料不足，專家依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)作出的判斷并不一致，我國藥品監(jiān)管部門隨即要求施維雅公司對(duì)該藥品的療效和安全性開展回顧性研究。

回顧性研究顯示，就質(zhì)量較好的發(fā)表文獻(xiàn)來看，大多支持阿米三嗪蘿巴新片具有一定療效，但由于阿米三嗪蘿巴新片上市前后均沒有很好的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)其療效進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)其療效難以下定論。發(fā)表文獻(xiàn)中未明確說明有無不良反應(yīng)的占63.4%，有不良反應(yīng)的報(bào)告對(duì)關(guān)聯(lián)性分析缺乏詳細(xì)的描述，已報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率較高的有嗜睡、厭食和疲勞，分別為20.00%、14.29%、12.14%。報(bào)告發(fā)生數(shù)前三位的是胃腸道反應(yīng)、體重減輕和周圍神經(jīng)病變，分別為761、52和27例，對(duì)應(yīng)發(fā)生率為4.26%、1.42%、0.10%。

國家藥品評(píng)價(jià)中心組織有關(guān)專家對(duì)該項(xiàng)研究進(jìn)行了綜合評(píng)價(jià)：該項(xiàng)研究采用的方法學(xué)適當(dāng)，基于現(xiàn)有資料所得出的研究結(jié)論客觀、真實(shí)。由于該品種上市較早，上市前在國外也沒有設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)，現(xiàn)有文獻(xiàn)質(zhì)量較低，其臨床有效性證據(jù)尚不充分，建議相關(guān)企業(yè)開展規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

使用療效評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn) 保證樣本足夠大——新的臨床評(píng)價(jià)積極推進(jìn)

為保證公眾用藥安全有效，我國藥監(jiān)部門要求該藥的生產(chǎn)企業(yè)，在藥品批準(zhǔn)文件有效期內(nèi)開展臨床研究，以系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿米三嗪蘿巴新片的有效性。臨床研究必須使用新的有效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》；制定并采取措施嚴(yán)格限制該藥品的臨床使用，將用藥范圍控制在已使用該藥品且醫(yī)生認(rèn)為必須繼續(xù)使用的人群范圍內(nèi)，不得擴(kuò)大到新的使用人群；建立有效的信息溝通機(jī)制；通過有效途徑向公眾和臨床醫(yī)院（醫(yī)師）告知該藥品的療效和安全性評(píng)價(jià)情況；對(duì)阿米三嗪蘿巴新片不良反應(yīng)進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及時(shí)上報(bào)。

阿米三嗪蘿巴新片臨床療效再評(píng)價(jià)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵問題，包括：以“非癡呆知功能損害”為適應(yīng)證開展上市后評(píng)價(jià)，驗(yàn)證阿米三嗪蘿巴新片的臨床療效；研究應(yīng)采用多中心、隨機(jī)、盲法、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。由于神經(jīng)精神類藥品普遍缺乏公認(rèn)的陽性對(duì)照藥，推薦使用安慰劑對(duì)照；試驗(yàn)應(yīng)有足夠的樣本量，應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求；應(yīng)選擇適宜的受試者；試驗(yàn)應(yīng)有足夠的療程以觀察療效和安全性；有效性指標(biāo)應(yīng)科學(xué)并是當(dāng)前公認(rèn)；安全性指標(biāo)應(yīng)全面。

之所以以“非癡呆性血管性認(rèn)知功能損害”為適應(yīng)證開展臨床評(píng)價(jià)，原因?yàn)椤胺前V呆性血管性認(rèn)知功能損害”是阿米三嗪蘿巴新片原批準(zhǔn)適應(yīng)證之一“老年人認(rèn)知損害有關(guān)癥狀”的規(guī)范和具體化。血管性認(rèn)知功能損害是指由心腦血管病及腦血管病危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病和高血脂等）導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的綜合征。非癡呆性血管性認(rèn)知功能損害是血管性癡呆前期階段，其認(rèn)知功能損傷程度尚未達(dá)到癡呆水平。

目前，施維雅（天津）公司正根據(jù)專家咨詢會(huì)意見修改臨床試驗(yàn)方案，臨床研究工作正在積極推進(jìn)中。而另外兩家國內(nèi)企業(yè)，常州制藥廠有限公司和南陽普康集團(tuán)衡淯制藥有限公司的試驗(yàn)方案正在進(jìn)行論證。

“其實(shí)，披露阿米三嗪蘿巴新片療效和風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡問題的意義是多方面的。對(duì)于患者，我們需要保障其知情權(quán)，患者知曉情況后，可以咨詢醫(yī)生最佳的治療方案，自主決定是否繼續(xù)使用。對(duì)于醫(yī)生來講，及時(shí)了解藥品信息，不再給臨床研究受試者之外的新患者處方此藥品；明確告知患者本藥品目前正在按新的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床療效再評(píng)價(jià)，如醫(yī)生認(rèn)為必須繼續(xù)使用的，應(yīng)憑處方使用；及時(shí)報(bào)告病人用藥情況和藥品不良反應(yīng)信息；這些對(duì)合理用藥，保證用藥安全具有極大的促進(jìn)作用。值得關(guān)注的是，阿米三嗪蘿巴新片在臨床用量較大，也在醫(yī)保目錄中，此信息的披露對(duì)于醫(yī)保目錄的制定部門也應(yīng)該有所觸動(dòng)?！边@位負(fù)責(zé)人告訴記者，“2004年，這個(gè)藥物沒有撤市之前，法國相關(guān)部門利弊權(quán)衡，曾經(jīng)對(duì)國家支付的費(fèi)用做過調(diào)整?！?/p>