調(diào)脂治療應(yīng)重視提高HDL-C的功能

大量研究提示，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病同樣危險(xiǎn)。雖然他汀類藥物廣泛應(yīng)用于冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，但只能將心血管事件減少1/3，其中HDL-C水平低是主要原因之一。降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的危險(xiǎn)，升高HDL-C水平可能是降低LDL-C外的另一個(gè)潛在治療方向，近來(lái)更是有研究表明，比升高HDL-C水平更重要的是提高它的功能。

提高HDL-C水平可延緩或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生

HDL-C血管保護(hù)作用機(jī)制主要有促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）、抗氧化作用、抗炎作用、清除毒性磷脂、減輕內(nèi)皮功能不全、抗血栓和促纖溶作用。HDL-C抗動(dòng)脈粥樣硬化主要與其在RCT中發(fā)揮的關(guān)鍵作用有關(guān)。RCT指將外周組織（包括動(dòng)脈壁）游離膽固醇通過(guò)血漿脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，并通過(guò)肝臟排泄的過(guò)程。

目前，升高HDL-C的常見(jiàn)藥物包括煙酸類和貝特類藥物。煙酸是目前最有效的升高HDL-C的藥物，它能增加較大的HDL亞型的濃度（H4，H5），但對(duì)較小的亞型（H1，H2，H3）沒(méi)有影響。煙酸所致的這種HDL亞型的變化對(duì)臨床是有利的。最近研究表明煙酸和辛伐他汀聯(lián)合治療，較大的HDL亞型增加對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化消退有重要預(yù)測(cè)作用。

貝特類藥物有利于清除血液循環(huán)中富含甘油三酯的脂蛋白，降低血漿中甘油三酯水平。它可以促進(jìn)RCT，提高血漿HDL-C水平。

除了傳統(tǒng)升高HDL-C的藥物外，針對(duì)HDL-C代謝的多個(gè)調(diào)節(jié)步驟的靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)的藥物是未來(lái)發(fā)展的熱點(diǎn)。

針對(duì)載脂蛋白-Ⅰ（ApoAⅠ）的治療方法。ApoAⅠ是HDL中的主要蛋白，幾乎存在于所有的HDL中。研究表明，通過(guò)轉(zhuǎn)基因使ApoAⅠ過(guò)度表達(dá)，或通過(guò)靜脈內(nèi)輸注ApoAⅠ可以顯著延緩、甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)物動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展。

加速巨噬細(xì)胞膽固醇流出和逆轉(zhuǎn)運(yùn)。噻唑烷二酮既可在2型糖尿病治療中廣泛用作胰島素增敏劑，又可促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇流出。盡管噻唑烷二酮僅使血漿HDL-C水平升高3%~5％，但其作為胰島素增敏劑對(duì)于因胰島素抵抗而導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化是非常重要的。羅格列酮（Ragaglitazar）已經(jīng)顯示出能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病患者和動(dòng)物糖尿病模型的胰島素敏感性。肝臟X活化受體（LXR）激動(dòng)劑已經(jīng)被證實(shí)能夠減輕鼠的動(dòng)脈粥樣硬化程度。有人推測(cè)LXR激動(dòng)劑作為提高膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)和抗動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)引起人們高度關(guān)注。

改變HDL-C與ApoAⅠ代謝的治療方法。2004年4月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表文章，介紹臨床用膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑Torcetrapib單獨(dú)用藥可升高HDL-C達(dá)91%，Torcetrapib與20毫克阿托伐他汀聯(lián)合使用4周，HDL-C升高61%。隨后的ILLUSTRATE研究隨訪24個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，與阿托伐他汀單藥組相比，torcetrapib＋阿托伐他汀組HDL-C水平升高61%，LDL-C水平降低20%，但冠脈斑塊的體積變化兩組無(wú)顯著差異。由于中期分析結(jié)果表明聯(lián)合治療組死亡率、心肌梗死、心絞痛、血管重建術(shù)和心衰的發(fā)病危險(xiǎn)均高于阿托伐他汀單藥組，該試驗(yàn)于2006年12月被提前終止。

就在人們?yōu)榇硕笸髧@息時(shí)，2007年12月，另一個(gè)CETP抑制劑Anacetrapib的首個(gè)研究結(jié)果問(wèn)世。該研究顯示，Anacetrapib具有劑量依賴性的調(diào)脂作用。HDL-C最高升幅為129%，LDL-C最高降幅為38%。在健康人群中的研究顯示，Anacetrapib并未使血壓升高，初步證實(shí)CETP缺乏與高血壓之間無(wú)必然聯(lián)系，但其安全性尚需大規(guī)模人群長(zhǎng)期研究確定。

改善HDL-C的功能更為重要

僅僅升高HDL-C也許不一定是針對(duì)HDL-C為治療靶點(diǎn)的最佳目標(biāo)。因?yàn)檠獫{穩(wěn)態(tài)HDL-C水平并不代表HDL-C體內(nèi)功能即膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的速率，HDL-C的功能可能重要，大量基礎(chǔ)和臨床研究已經(jīng)證明，不僅血漿HDL-C水平對(duì)心血管疾?。–AD）有重要影響，而且HDL本身結(jié)構(gòu)和功能的改變也對(duì)CAD有重要作用。2007年有學(xué)者撰文闡述了HDL-C的兩面性，指出HDL-C有“好”“壞”之分，“好”HDL是正常、具有抗炎作用的HDL-C，能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，減少單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)生成；“壞”HDL是受損、具有促炎癥作用的HDL-C，其促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的能力減弱，抗炎和抗氧化活性降低。正常情況下人體內(nèi)的HDL-C發(fā)揮“好”的功能，然而在應(yīng)激狀態(tài)或慢性炎癥等情況下，HDL-C顆粒的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，除了甘油三酯含量增加外，蛋白質(zhì)成分也發(fā)生了變化，HDL-C結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致功能降低或喪失，從而失去抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

病理狀態(tài)下“好”HDL-C變?yōu)椤皦摹盚DL-C主要是由于其核心成分發(fā)生了變化，因而，如何防止“好”HDL-C變?yōu)椤皦摹盚DL-C，以及如何使“壞”HDL-C變?yōu)椤昂谩盚DL-C將是今后研究的又一熱點(diǎn)。

ApoAIMilano是一種ApoAⅠ的基因突變，雖然血漿HDL-C水平低，卻可延長(zhǎng)壽命，抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。在一項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)中，每周輸注重組ApoAⅠMilano磷脂復(fù)合物共5周后，冠脈粥樣硬化斑塊的體積較基線時(shí)明顯縮小。值得注意的是，這種輸注并沒(méi)有提高體內(nèi)HDL-C水平，其可能機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)或增強(qiáng)HDL的功能、ApoAⅠMilano比野生型ApoAⅠ具有更強(qiáng)的抗氧化能力，而不是增加HDL-C的數(shù)量。

一種口服ApoAⅠ模擬肽(D-4F)正在臨床開(kāi)發(fā)中。動(dòng)物試驗(yàn)表明，它可以使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊顯著縮小，但無(wú)升高HDL-C的作用。一些資料亦顯示，它的主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能。另有報(bào)道稱，D-4F也可促進(jìn)小鼠體內(nèi)巨噬細(xì)胞的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。

綜上所述，提高HDL-C水平可延緩或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，而在注重HDL-C水平的同時(shí)，改善HDL-C功能的藥物開(kāi)發(fā)是發(fā)展的重要方向。