復(fù)方丹參滴丸預(yù)防高原心肌低氧癥作用的研究

張雪峰,主任醫(yī)師,格爾木市人民醫(yī)院院長。青海省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)科帶頭人,在高原醫(yī)學(xué)方面有較高知名度,數(shù)十年執(zhí)著地進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)、臨床高原醫(yī)學(xué)研究,是國內(nèi)率先在特高海拔現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行復(fù)方丹參滴丸抗低氧大人群和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的學(xué)者。

摘 要

目的 研究復(fù)方丹參滴丸(CSDP)預(yù)防高原心肌低氧癥的(HAMH)效果與作用機(jī)制。

方法617名平原醫(yī)學(xué)體檢正常后進(jìn)入海拔5000米高原的勞動(dòng)者被隨機(jī)分入CSDP組(186人)和對(duì)照組(431人)。觀察6個(gè)月,進(jìn)行心電圖、血壓、血氧飽和度(SpO2)及H2S血清濃度檢測(cè)。

結(jié)果 與對(duì)照組相比,CSDP對(duì)初入高原勞動(dòng)者心電圖心肌缺血有保護(hù)作用,受試者心肌缺血相對(duì)危險(xiǎn)降低0.57(人數(shù))、0.70(人次)(P<0.01),效果指數(shù)為0.23(人數(shù))、0.34(人次)。CSDP使運(yùn)動(dòng)平板心電圖預(yù)測(cè)35%預(yù)期發(fā)生心肌缺血者免于發(fā)病(P<0.01)。對(duì)已發(fā)生心電圖心肌缺血者給予CSDP后,短期內(nèi)凈恢復(fù)率為38.94%(P<0.01),血清H2S含量增高(P<0.05),血壓明顯降低,心率減慢,二者乘積和SpO2異常率降低(P<0.05或P<0.01)。偏相關(guān)分析顯示,CSDP與心肌缺血和生理參數(shù)的改善密切相關(guān)(P<0.05或P<0.01),能預(yù)防和改善大鼠心肌細(xì)胞的低氧性水腫、變性、壞死、組織淤血、出血及超微結(jié)構(gòu)損害。

結(jié)論 CSDP預(yù)防HAMH效果顯著、起效迅速、作用確切、機(jī)制廣泛,符合HAMH防治要求。

背 景

HAMH是人體在高原習(xí)服過程中以心電圖呈現(xiàn)心肌低氧缺血改變?yōu)橹饕卣?伴或不伴其他習(xí)服不良表現(xiàn)的高原特發(fā)病。目前,國內(nèi)外未見藥物預(yù)防HAMH的相關(guān)研究。

對(duì)在青藏線海拔約5000米施工人群多年心電圖檢測(cè)顯示,由平原進(jìn)入高海拔地區(qū)的勞動(dòng)者,根據(jù)體力負(fù)荷強(qiáng)度(氧耗)不同,人群HAMH患病率為10%~30%。HAMH嚴(yán)重影響高原習(xí)服和生產(chǎn)、生活,其中少數(shù)人還可發(fā)展為高原性心臟病。如何防治HAMH是一個(gè)亟待解決的重要課題。

近年來,有關(guān)CSDP藥理學(xué)作用的研究取得長足進(jìn)展,CSDP已廣泛用于治療冠心病等低氧缺血性疾病,廣大患者獲益明顯。本研究旨在探討CSDP預(yù)防HAMH的效果。

研究設(shè)計(jì)

共納入617名男性勞動(dòng)者,工作地點(diǎn)平均海拔5000m。受試者被隨機(jī)分入CSDP組和對(duì)照組。CSDP組口服CSDP3次/天,10粒/次。兩組患者均接受心電圖、血壓、SpO2及H2S血清濃度等檢測(cè)。

另設(shè)雄性Wistar大鼠CSDP干預(yù)組和對(duì)照組,每組7只,在同一海拔喂養(yǎng)20天后處死,在光鏡及 Hitachi-500電鏡下觀察大鼠心肌組織學(xué)改變。

結(jié) 果

1.CSDP對(duì)HAMH心電圖心肌缺血的影響

在6個(gè)月試驗(yàn)期間,與對(duì)照組比較,CSDP組人數(shù)缺血發(fā)生率(11.29%對(duì)25.99%,P<0.01)及人次缺血發(fā)生率(5.55%對(duì)18.76%,P<0.01)均顯著降低。

2.CSDP對(duì)運(yùn)動(dòng)平板心電圖預(yù)測(cè)率的干預(yù)作用和對(duì)心肌缺血的恢復(fù)作用

與對(duì)照組相比,CSDP對(duì)運(yùn)動(dòng)平板心電圖篩選出的心肌低氧易感個(gè)體有良好的干預(yù)作用(預(yù)測(cè)率為25.81%對(duì)60.00%,P<0.01),對(duì)已出現(xiàn)心電圖缺血者有顯著的治療作用(康復(fù)率為48.28%對(duì)9.34%,P<0.01)。

3.CSDP對(duì)各檢測(cè)指標(biāo)的影響

與對(duì)照組相比,CSDP組HAMH患病率降低5.19%,出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速者減少8.21%,SpO2≥80%的患者增加7.87%,各項(xiàng)比較均有顯著差異(P<0.05)。血壓—心率乘積在CSDP組和對(duì)照組分別為(10757.38±2351.74)和(11105.71±2474.49),兩組差異顯著(P<0.01),提示CSDP能減小心室壁張力,減少心肌氧耗。

CSDP組(34人)與對(duì)照組(65人)血清H2S含量分別為(51.14±14.99)μmol/L和(44.91±13.94)μmol/L(P<0.05),均值提高了13.87%。

4.組別與低氧生理習(xí)服指標(biāo)相關(guān)

偏相關(guān)分析顯示,組別與心肌缺血、SpO2、心率及H2S密切相關(guān),即心肌缺血率下降,心率減慢、SpO2和血清H2S濃度增高,均與CSDP的干預(yù)密切相關(guān)。

5.CSDP對(duì)動(dòng)物心臟病理形態(tài)學(xué)的影響

對(duì)照組心內(nèi)膜和心肌間小血管淤血,心肌間隙增寬,可見小灶狀出血,灶狀心肌纖維水腫,胞漿內(nèi)嗜酸性顆粒增多,局灶心肌纖維變細(xì)且染色加深,核結(jié)構(gòu)不清。

CSDP組心肌淤血和小灶狀出血明顯改善。電鏡下對(duì)照組心肌細(xì)胞水腫,肌原纖維間距增寬,部分肌原纖維壞死崩解呈顆粒狀或溶解消失,可見髓樣小體形成(圖1A),心肌變性壞死和肌間血管充血明顯改善。

6.不良反應(yīng)

極個(gè)別受試者有胃部不適感。未發(fā)現(xiàn)因不良反應(yīng)而停藥者,患者依從性好。

討 論

本研究中,CSDP使初入高原勞動(dòng)者心肌缺血相對(duì)危險(xiǎn)降低56.56%(人數(shù))、70.42%(人次),效果指數(shù)為229.41%(人數(shù))、338.02%(人次),并使運(yùn)動(dòng)平板心電圖預(yù)測(cè)35%預(yù)期發(fā)生心肌缺血者免于發(fā)病。對(duì)已發(fā)生心電圖缺血者,服用CSDP后短期恢復(fù)率為48.28%,凈恢復(fù)率為38.94%。CSDP還可提高SpO2和血清H2S含量,減弱高原增壓及增率反應(yīng),明顯降低血壓、減慢心率,降低SpO2異常率,提高生理習(xí)服能力,同時(shí)還能預(yù)防、改善心肌細(xì)胞的低氧性水腫、變性、壞死、組織淤血、出血及超微結(jié)構(gòu)損害。由此提示,CSDP在預(yù)防HAMH方面具有效果顯著、療效確切、起效迅速、作用機(jī)制廣泛等特點(diǎn),同時(shí)還有藥源充足、服用方便、使用安全等優(yōu)點(diǎn),符合HAMH防治要求,有良好的推廣應(yīng)用價(jià)值。

本研究進(jìn)一步證實(shí)了高原低氧直接造成心肌損害的病理學(xué)基礎(chǔ),而CSDP能預(yù)防和改善心肌細(xì)胞超微形態(tài)學(xué)的病理損害,提高SpO2,穩(wěn)定心臟節(jié)律和血壓,減少血壓心率雙乘積,降低心肌耗氧量,這是其發(fā)揮心肌保護(hù)的重要作用機(jī)制。CSDP能提高H2S血清含量均值,這是CSDP防治HAMH機(jī)制的新突破。H2S在血管組織中主要由平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生,可顯著舒張血管平滑肌,抑制平滑肌細(xì)胞增殖,具有調(diào)節(jié)心血管、神經(jīng)、代謝功能作用,對(duì)氧代謝也有調(diào)節(jié)作用——增加骨骼肌乳酸脫氫酶活性,降低檸檬酸合成酶及細(xì)胞色素氧化酶活性,抑制肌肉運(yùn)動(dòng)時(shí)有氧代謝,降低人體在低氧條件下對(duì)氧的需求,增加人體在低氧條件下依賴無氧代謝的能力。推測(cè)CSDP通過多環(huán)節(jié)防護(hù)冠狀動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的低氧損傷,其中1個(gè)環(huán)節(jié)是通過增加H2S產(chǎn)量發(fā)揮作用。

本研究首次將CSDP應(yīng)用于高原自然現(xiàn)場(chǎng)低氧環(huán)境下。有關(guān)HAMH的人群預(yù)防和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)研究取得了顯著成果,獲得了重要的病理生理學(xué)資料。為CSDP預(yù)防HAMH提供了科學(xué)依據(jù),同時(shí)也為進(jìn)一步探討HAMH和CSDP在低氧醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用與研究提供了新思路。