特發(fā)性肺纖維化的藥物治療

長(zhǎng)期以來(lái)，特發(fā)性肺纖維化(IPF)與其他間質(zhì)性肺炎一樣，被認(rèn)為是一種肺部炎性疾病。

隨著對(duì)IPF發(fā)病機(jī)制研究的深入，治療策略已從抗炎為主，轉(zhuǎn)向?qū)PF的病理生理各個(gè)具體環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，許多新的治療藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

抗纖維化治療

肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞已成為IPF治療研究的靶細(xì)胞。保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞并促進(jìn)損傷肺泡上皮的正常修復(fù)，抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖及其向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞凋亡，均是抑制IPF發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵，亦是治療的目標(biāo)。

目前抗肺纖維化的藥物主要有以下幾類(lèi):

秋水仙堿研究證實(shí)，秋水仙堿具有潛在的抗纖維化作用，可用于IPF的治療。秋水仙堿可抑制成纖維細(xì)胞分泌膠原纖維，減少肺纖維化患者肺泡巨噬細(xì)胞釋放成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和纖維連接素。它還可抑制微管的功能、阻止成纖維細(xì)胞前膠原向膠原轉(zhuǎn)化。

Douglas的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，秋水仙堿在改善IPF患者肺功能和生存率方面并不比潑尼松更有效，但其安全性和患者的耐受性較好。

甲苯吡啶酮體外研究顯示，甲苯吡啶酮可以抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)表達(dá)。TGF-β是肺纖維化過(guò)程中較為關(guān)鍵的因子，可以刺激成纖維細(xì)胞分泌膠原，增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)，甲苯吡啶酮可以減輕博萊霉素誘導(dǎo)的動(dòng)物模型肺纖維化程度。甲苯吡啶酮是一種可以口服、副作用輕微、患者耐受性較好的藥物，相應(yīng)的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入Ⅲ期階段，目前已取得了一些令人鼓舞的結(jié)果。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及他汀類(lèi)藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(A鄄CEI)和他汀類(lèi)藥物，在體內(nèi)和體外肺纖維化模型中均顯示了抗纖維化作用。體外研究顯示，血管緊張素Ⅱ是一種具有促成纖維細(xì)胞有絲分裂作用的血管活性肽，可以激活成纖維細(xì)胞，A鄄CEI則可以阻斷Fas介導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞凋亡。他汀類(lèi)藥物可通過(guò)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡而阻止纖維組織形成。相關(guān)的臨床試驗(yàn)已開(kāi)展，但尚未獲得有價(jià)值的數(shù)據(jù)。

細(xì)胞因子制劑細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂是肺纖維化形成的關(guān)鍵因素。通過(guò)干預(yù)在IPF發(fā)病中關(guān)鍵的細(xì)胞因子治療IPF，被認(rèn)為是一種很有希望的治療方法。

拮抗TGF-β作用的制劑，主要包括TGF-β單克隆抗體(CAT-192、152、GC1008)、TGF-β受體激酶抑制劑(SD-208、SB-525354)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷劑3種。目前TGF-β單克隆抗體已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，對(duì)其他藥物的研究仍然處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑(依那西普)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成，結(jié)果顯示對(duì)于治療的觀察終點(diǎn)(肺功能指標(biāo))并無(wú)顯著改善，但似乎可以延長(zhǎng)疾病進(jìn)入急性期的時(shí)間。

血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體抑制劑(甲磺酸伊馬替尼)，是在腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞(如肺成纖維細(xì)胞)增生中起重要作用的蛋白酪氨酸激酶抑制劑。PDGF抑制劑可以抑制PDGF前體轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)拮抗劑(FG-3019)可抑制膠原和纖維連接蛋白的產(chǎn)生，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床。

抗氧化治療

N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽的前體物質(zhì)，谷胱甘肽在IPF患者的肺泡灌缺乏，NAC能增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)并能保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞免受氧自由基損傷。

目前Demedts等已完成了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)(IFIGENIATrial)，結(jié)果顯示，大劑量NAC聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的潑尼松加硫唑嘌呤治療IPF，患者的肺功能改善效果顯著優(yōu)于潑尼松加硫唑嘌呤組，但其生存率改善不明顯。另一項(xiàng)評(píng)價(jià)單用NAC治療效果的臨床試驗(yàn)(PANTHERTrial)正在進(jìn)行。

抗凝治療

在IPF患者的肺組織中，肺泡炎的周?chē)３０殡S著炎癥和微血管損傷。過(guò)量的組織因子(TF)和促凝因子釋放入血，引起高凝狀態(tài)，啟動(dòng)凝血過(guò)程，雖然嚴(yán)重肺栓塞少見(jiàn)，但是肺泡炎周?chē)梢孕纬稍S多微血栓，從而加重心肺功能紊亂。

另外，過(guò)量的纖維蛋白沉積也會(huì)加重纖維化進(jìn)程，抗凝治療可能對(duì)IPF有一定療效。Kubo的一項(xiàng)納入56例IPF患者的非雙盲隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗凝組患者的3年生存率顯著提高。

內(nèi)皮素-1受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1(ET-1)在IPF發(fā)病中的作用已在以往研究中得到證實(shí)。波生坦是ET受體拮抗劑，在許多體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，波生坦具有抗有絲分裂和抗增殖的作用，并可減輕博萊霉素誘導(dǎo)動(dòng)物模型的肺纖維化程度。

ET受體拮抗劑的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成，初步結(jié)果顯示，其在6分鐘步行試驗(yàn)中作用不明顯，但對(duì)生存期或治療失敗的時(shí)間有顯著改善的趨勢(shì)。

免疫調(diào)節(jié)治療

Th2/Th1細(xì)胞因子的失衡是IPF發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制，逆轉(zhuǎn)這種Th2/Th1失衡狀態(tài)，增加Th1細(xì)胞因子，拮抗Th2細(xì)胞因子，可能對(duì)IPF患者具有治療作用。IFN-γ1b、IL-4和IL-13已被作為新的藥物靶點(diǎn)，其中IFN-γ1b目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。