天津市腫瘤醫(yī)院揭示大腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移之謎

天津市腫瘤醫(yī)院病理學(xué)專(zhuān)家孫保存教授帶領(lǐng)研究小組，經(jīng)過(guò)10余年攻關(guān)，在我國(guó)首次發(fā)現(xiàn)“細(xì)胞凋亡”發(fā)生異常是導(dǎo)致大腸癌發(fā)生的重要因素及大腸癌向肝臟轉(zhuǎn)移的主要途徑，揭示了大腸癌的發(fā)生、肝轉(zhuǎn)移的醫(yī)學(xué)之迷。同時(shí)，該研究提出了大腸癌基因治療等防治方法的理論依據(jù)。日前，該研究成果獲得天津市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

大腸癌是臨床最為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康。隨著我國(guó)城市化進(jìn)程的加快，人群的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式發(fā)生了很大的轉(zhuǎn)變，以往在西方國(guó)家發(fā)病率較高的大腸癌，在我國(guó)的發(fā)病率也逐年增加。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)每年每10萬(wàn)人口中就有25.8人新患大腸癌，大腸癌高發(fā)年齡在50歲以上，已成為我國(guó)繼肺癌、胃癌、肝癌之后的第4位常見(jiàn)惡性腫瘤。有超過(guò)3成的晚期大腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，而肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致大腸癌手術(shù)治療失敗和影響患者生存期的重要原因——5年死亡率接近100％。大腸癌的發(fā)生和肝轉(zhuǎn)移的確切機(jī)制是什么？如何尋找有效的預(yù)防和治療藥物？用何種手段預(yù)防大腸癌的肝轉(zhuǎn)移以提高患者的治愈率并降低死亡率？這些問(wèn)題長(zhǎng)期困擾著臨床醫(yī)師和醫(yī)學(xué)研究人員。

以孫保存教授為首的研究小組在“大腸癌發(fā)生與歸巢性轉(zhuǎn)移機(jī)制及干預(yù)的研合運(yùn)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞培養(yǎng)、免疫組化及“基因沉默”等最新的醫(yī)學(xué)研究技術(shù)，對(duì)收集的大量相關(guān)臨床標(biāo)本及動(dòng)物模型進(jìn)行了系列研究，并有三大重要發(fā)現(xiàn)。第一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是研究人員在人體大腸癌標(biāo)本和動(dòng)物模型中觀察到，在大腸癌發(fā)生過(guò)程中，由于調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的基因發(fā)生改變，使原本可以被機(jī)體免疫系統(tǒng)誘發(fā)的有癌變傾向細(xì)胞的凋亡受到抑制，導(dǎo)致大腸黏膜出現(xiàn)癌前病變，進(jìn)而發(fā)生癌變。據(jù)此，研究人員認(rèn)為，“細(xì)胞凋亡”發(fā)生異常是導(dǎo)致大腸癌發(fā)生的重要因素。在此基礎(chǔ)上，研究人員以一種阿司匹林類(lèi)藥物-舒林酸作為細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，在小鼠身上驗(yàn)證大腸癌發(fā)生的不同階段，發(fā)現(xiàn)該藥可誘導(dǎo)即將癌變的細(xì)胞凋亡，達(dá)到預(yù)防和治療大腸癌的作用，且預(yù)防的效果優(yōu)于治療效果。第二個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是研究人員根據(jù)國(guó)際上最新的趨化因子和趨化因子受體生物軸理論，觀察到大腸癌向肝臟轉(zhuǎn)移是通過(guò)癌細(xì)胞上的趨化因子受體與肝臟內(nèi)的趨化因子相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步豐富了大腸癌向特定器官（肝臟）轉(zhuǎn)移的分子基礎(chǔ)理論。同時(shí)，研究人員利用一種新的小分子化合物MD3100，在動(dòng)物體內(nèi)對(duì)癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)治療，取得了明顯的抗肝轉(zhuǎn)移效果。第三個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是研究人員發(fā)現(xiàn)了大腸癌發(fā)生的一種重要的分子機(jī)制，即癌細(xì)胞可以同時(shí)表達(dá)Fas蛋白和Fas受體——在正常細(xì)胞中，二者結(jié)合并“誤殺”自己。有趣的是當(dāng)癌細(xì)胞發(fā)生基因改變時(shí)，它們不能傳導(dǎo)死亡訊息，且對(duì)凋亡進(jìn)行“殊死抵抗”，并意外地啟動(dòng)了正常的淋巴細(xì)胞的死亡通道。這時(shí)，癌細(xì)胞開(kāi)始對(duì)具有免疫能力的淋巴細(xì)胞主動(dòng)出擊并將其殺死，從而巧妙地逃脫了免疫系統(tǒng)的追殺，癌細(xì)胞因此而“起死回生”，繼續(xù)“肆虐”。這兩種現(xiàn)象被稱為“Fas抵抗”和“Fas反擊”。研究人員針對(duì)這種現(xiàn)象，采用小RNA干擾技術(shù)，阻斷了癌細(xì)胞的“Fas抵抗”和“Fas反擊”的通路，為開(kāi)辟新的大腸癌基因療法奠定了理論基礎(chǔ)。

上述研究結(jié)果不但有助于了解大腸癌的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程及其肝轉(zhuǎn)移機(jī)理，還將為預(yù)防和治療大腸癌以及化學(xué)藥物、基因療法的研發(fā)提供重要的依據(jù)，具有深遠(yuǎn)的理論意義和應(yīng)用前景。