有多少藥物靶點(diǎn)值得期待？

技術(shù)的進(jìn)步無(wú)疑可以有效促進(jìn)藥物研發(fā)的創(chuàng)新率，并帶來(lái)誘人的利益，但是遺憾的是，迄今為止，并沒(méi)有哪一項(xiàng)技術(shù)的出現(xiàn)，使得尋找新靶點(diǎn)類型的速度和成功率得到大幅度地提高。人們尋找新藥物還是圍繞著已知的靶點(diǎn)做文章，因此，對(duì)于這些靶點(diǎn)的了解就尤為重要了。

究竟有多少靶點(diǎn)？

研究者對(duì)于靶點(diǎn)數(shù)量的研究是一個(gè)不斷修正的過(guò)程。Drews和Reiser是最早研究和回答藥物作用靶點(diǎn)這一問(wèn)題的前驅(qū)者，他們證實(shí)了483個(gè)藥物的靶點(diǎn)。此后，另外兩位學(xué)者的一項(xiàng)分析向他們的研究提出了挑戰(zhàn)，并且提出，遵從Lipinski定性規(guī)則(rule-of-five)的藥物僅通過(guò)120個(gè)潛在的分子靶點(diǎn)起作用。隨后，在2003年，Go1den提出所有當(dāng)時(shí)已批準(zhǔn)的藥物通過(guò)273種蛋白起作用。與之大相徑庭的是，有人報(bào)道，即使他們修正了Drugbank數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站中所收載的6000個(gè)藥物靶點(diǎn)，但是所有已批準(zhǔn)的藥物和實(shí)驗(yàn)中的藥物的靶點(diǎn)數(shù)也達(dá)到了1.4萬(wàn)個(gè)。這些相距甚遠(yuǎn)的結(jié)果令人無(wú)所適從。2006年，研究人員歸納了已獲準(zhǔn)上市藥物的218個(gè)分子靶點(diǎn)，但是，與藥用靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中目前所收載的268個(gè)有效作用靶點(diǎn)也不一致。因此，最近通過(guò)廣泛地調(diào)查并綜合先前的報(bào)道，有研究者提出了關(guān)于所有治療類別的已批準(zhǔn)藥物的靶點(diǎn)數(shù)為324個(gè)。

為了找到分子靶點(diǎn)的確切數(shù)目，研究者對(duì)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的橙皮書(shū)(主要針對(duì)小分子藥物)和美國(guó)藥品與生物制品中心（CBER）的生物制品評(píng)價(jià)和研究資料(主要針對(duì)生物制品)進(jìn)行了廣泛研究。該研究明確了超過(guò)2.1萬(wàn)個(gè)藥物的作用靶點(diǎn)。然而，剔除了雙重活性成分、鹽式、補(bǔ)充劑、維生素、顯像劑等等，藥物的數(shù)量減至l357個(gè)，其中，小分子藥物有1024個(gè)，生物制品有166個(gè)。在這1024個(gè)小分子藥物中，803個(gè)藥物可以口服給藥，421個(gè)藥物可注射給藥，275個(gè)藥物可局部給藥(如口腔，直腸和其他的局部給藥途徑)。

在這些分析中，一項(xiàng)更復(fù)雜的因素就是一部分藥物是作為前藥的形式給藥，有趣的是，至少192個(gè)(16％)小分子藥物是前藥?！皉ule-of-five”用來(lái)評(píng)估藥物口服吸收的可能性。在該分析中，885個(gè)小分子藥物通過(guò)了“rule-of-five”的測(cè)試，在這當(dāng)中實(shí)際上只有619個(gè)(70％)為口服制劑，159個(gè)(20％)口服給藥的藥物至少有一項(xiàng)測(cè)定不符合“rule-of-five”的規(guī)定。

基于現(xiàn)有的知識(shí)，可以認(rèn)定，目前已有的所有藥物都是通過(guò)與324個(gè)不同的分子藥物靶點(diǎn)相互作用而起效的。這其中，有266個(gè)是人類基因組衍生蛋白，剩下的靶點(diǎn)衍生于細(xì)菌、病毒、真菌或其他的病原體。小分子藥物作用于248種蛋白，其中207個(gè)靶點(diǎn)是由人類基因組編碼的?？诜》肿铀幬镒饔糜?27個(gè)靶點(diǎn)，其中靶點(diǎn)數(shù)目相對(duì)穩(wěn)定186個(gè)為人類靶點(diǎn)。

靶點(diǎn)數(shù)目增長(zhǎng)緩慢

許多藥物的藥理作用很復(fù)雜，而且目前還不完全清楚，與之相關(guān)蛋白的選擇性也經(jīng)常會(huì)受到限制，一些靶點(diǎn)事實(shí)上是由各種亞基組成的復(fù)雜多聚體蛋白等等。作這樣一個(gè)假設(shè)，如果已經(jīng)證實(shí)了有相關(guān)藥理活性的蛋白數(shù)目降低50％，那么324個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)于人體基因組而言將擴(kuò)展到604個(gè)基因。將這項(xiàng)分析擴(kuò)展到包括所有相近的同系物(35％一致或相似)，那么基因數(shù)目將增加到1048個(gè)(占基因組的3.5％)。這一連串的推理可以對(duì)藥用基因組的大小作一個(gè)初步的評(píng)估。了解現(xiàn)有藥物真實(shí)的藥理學(xué)足跡，不但可以為我們研發(fā)新藥提供很多機(jī)會(huì)，而且可以優(yōu)化我們對(duì)藥物的選擇，從而選擇更有效的藥物，優(yōu)化治療方案。

目前的生物制品有76個(gè)蛋白靶點(diǎn)，當(dāng)前已經(jīng)上市的單克隆抗體治療藥物作用于15個(gè)不同的人類靶點(diǎn)。到目前為止，同時(shí)被小分子藥物和生物制品調(diào)節(jié)的靶點(diǎn)只有9個(gè)，不同類型的藥物通常作用于靶點(diǎn)的不同區(qū)域或者與不同的位點(diǎn)結(jié)合。比如，近年剛剛上市的生物制品西妥昔單抗和帕尼單抗作用于受體酪氨酸激酶(EGFR)的細(xì)胞外區(qū)域，而小分子藥物吉非替尼和埃羅替尼的靶點(diǎn)則為EGFR中細(xì)胞溶酶區(qū)域與ATP結(jié)合位點(diǎn)的腺嘌呤片斷。

一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，F(xiàn)DA在1989年~2000年之間批準(zhǔn)的361個(gè)新分子實(shí)體藥物，其中76％的靶點(diǎn)是已有的，僅僅只有6％的靶點(diǎn)是以往的藥物作用區(qū)域沒(méi)有提到過(guò)的。剩下的或者是作用靶點(diǎn)未知(4％)或者是被認(rèn)為沒(méi)有確切的分子靶點(diǎn)。在過(guò)去20年里，新藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)率有著驚人的穩(wěn)定性，平均每年發(fā)現(xiàn)5.3個(gè)新的藥物靶點(diǎn)。隨著伊馬替尼的上市，最近以多激酶為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)受到追捧。作用藥物最先被批準(zhǔn)的新適應(yīng)證通常是針對(duì)罕見(jiàn)疾病，這表明創(chuàng)新主要出現(xiàn)于市場(chǎng)的邊緣。相反，由于要證明一種新藥在安全有效性方面優(yōu)于現(xiàn)有治療藥物必須在臨床試驗(yàn)中大量投入，因此在治療發(fā)病率高的主要病癥中的藥物創(chuàng)新率很低，幾乎10年才有一次。

大多數(shù)靶點(diǎn)潛力期待挖掘

研究者發(fā)現(xiàn)，所有的藥物靶點(diǎn)大概有130個(gè)“特定藥物結(jié)合域”。這個(gè)數(shù)目與蛋白質(zhì)家族和折疊的數(shù)目相距甚遠(yuǎn)(1萬(wàn)個(gè)折疊以及超過(guò)1.6萬(wàn)個(gè)家族)。一項(xiàng)研究通過(guò)小分子藥物和生物制品分析這些靶點(diǎn)的基因族分布，結(jié)果表明超過(guò)50％的藥物靶點(diǎn)僅僅作用于4類關(guān)鍵點(diǎn)，即l型G-蛋白耦聯(lián)受體，細(xì)胞核受體，配體門(mén)控性離子通道和電壓門(mén)控性離子通道。目前已批準(zhǔn)藥物的靶點(diǎn)大多是作用于糖皮質(zhì)激素受體和Hl組胺受體。蛋白激酶可以相對(duì)地代表針對(duì)這些靶點(diǎn)的少數(shù)上市藥物。目前批準(zhǔn)的有5個(gè)藥物針對(duì)蛋白催化區(qū)域，作用于18個(gè)蛋白激酶。

將FDA批準(zhǔn)的所有藥物的作用靶點(diǎn)以基因族進(jìn)行分類并計(jì)算各類型靶點(diǎn)所占的比例，會(huì)發(fā)現(xiàn)除了l0種最常見(jiàn)的藥物靶點(diǎn)之外，另外還有120個(gè)結(jié)合域和某些只針對(duì)少數(shù)藥物的單個(gè)作用靶點(diǎn)。

目前大多數(shù)藥物靶點(diǎn)都位于細(xì)胞膜的表面，這個(gè)比例能占到60％，并且都具有高度的結(jié)構(gòu)特征，其中105個(gè)藥物靶點(diǎn)就是膜自身，并且超過(guò)92％的藥物靶點(diǎn)與在蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)中已知蛋白的構(gòu)象相似。雖然這一發(fā)現(xiàn)能否給人類帶來(lái)利益，還存在著激烈的爭(zhēng)論，但高度的結(jié)構(gòu)重疊性已清楚地揭示，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進(jìn)展能夠很好地服務(wù)于藥物開(kāi)發(fā)。

有關(guān)資料顯示，少數(shù)疾病直接與某一個(gè)特定的基因有關(guān)。分析這些數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)有1620個(gè)不同的人體蛋白片斷直接與基因疾病相關(guān)。其中，105個(gè)藥物靶點(diǎn)與47％的與人類疾病相關(guān)靶點(diǎn)一致。一項(xiàng)針對(duì)早期版本的人類基因組的分析顯示，只有7％(22218中的1620)的基因與人體疾病有關(guān)。這些數(shù)據(jù)收集為我們進(jìn)一步找到已上市的小分子藥物其他特征和性質(zhì)提供了可能性。