我國(guó)醫(yī)學(xué)專家揭開多巴胺相關(guān)疾病之謎

北京協(xié)和醫(yī)院等4家醫(yī)療單位的專家，歷時(shí)12年,利用分子核醫(yī)學(xué)手段，在多巴胺，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）、多巴胺（DA）受體等分子水平上，全面、系統(tǒng)地探討了DA系統(tǒng)相關(guān)疾?。ㄈ缗两鹕?、實(shí)驗(yàn)性嗎啡依賴、衰老及實(shí)驗(yàn)性記憶障礙等）的DA功能變化機(jī)制。日前，這一研究成果獲得了中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)，凸顯出分子核醫(yī)學(xué)技術(shù)在重大老年疾病的發(fā)病機(jī)制、早期診斷、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后等研究中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

DA系統(tǒng)是大腦內(nèi)非常重要的一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，主要掌管運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)及精神等的神經(jīng)調(diào)節(jié)。DA的作用要依靠位于神經(jīng)元突觸前膜的DAT和突觸后膜的DA受體（D1、D2）來完成，這兩個(gè)方面是觀察DA系統(tǒng)功能變化的重要靶點(diǎn)。目前，臨床已知帕金森病的發(fā)病、治療及預(yù)后與DA系統(tǒng)關(guān)系密切，而藥物依賴成癮、衰老和癡呆的發(fā)病也與DA系統(tǒng)有關(guān)。然而，人們并不清楚，在這些疾病的發(fā)生、發(fā)展中，DA系統(tǒng)究竟如何起作用、呈現(xiàn)什么樣的變化規(guī)律。北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科林巖松帶領(lǐng)課題組，通過分子核醫(yī)學(xué)示蹤劑，系統(tǒng)地觀察了多種急、慢性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型DAT、D2受體等的變化規(guī)律。由于DA系統(tǒng)，尤其是DAT和D2受體的變化發(fā)生在臨床癥狀出現(xiàn)之前，所以，DA系統(tǒng)分子功能顯像對(duì)上述疾病的早期診斷、療效評(píng)價(jià)乃至臨床前診斷具有潛在的臨床價(jià)值。

林巖松等在國(guó)內(nèi)首先制備了從大鼠到猴等一系列急、慢性帕金森病動(dòng)物模型，然后通過采用125I-IBZM顯像劑及放射自顯影等核醫(yī)學(xué)技術(shù)，觀察到急性帕金森病動(dòng)物模型腦D2受體出現(xiàn)上調(diào)變化（腦內(nèi)DA減少時(shí)，D2受體出現(xiàn)的一種代償性調(diào)節(jié)反應(yīng)），并與動(dòng)物模型的病理形態(tài)學(xué)及行為功能呈良好的相關(guān)性，而腦血流灌注在此時(shí)尚無變化，提示DA系統(tǒng)的變化要早于腦血流灌注的改變。當(dāng)研究人員進(jìn)一步采用多巴類藥物對(duì)帕金森病動(dòng)物模型進(jìn)行替代治療后，在檢測(cè)到動(dòng)物模型腦內(nèi)DA含量及其代謝產(chǎn)物明顯增加的同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)其上調(diào)的D2受體開始下調(diào)。該研究從臨床前角度為帕金森病治療的監(jiān)測(cè)提供了分子核醫(yī)學(xué)依據(jù)。

我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)根據(jù)“經(jīng)絡(luò)學(xué)說”，采取針刺療法，可以明顯地改善帕金森病患者的癥狀。為了找到電針治療效果的客觀證據(jù)，林巖松觀察了帕金森病模型動(dòng)物針刺前后DA受體的分子影像學(xué)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，電針治療實(shí)驗(yàn)性帕金森病主要通過提高動(dòng)物腦部的DA含量、降低D2受體的上調(diào)效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)治療效果。這一研究通過采取分子核醫(yī)學(xué)手段，在活體無創(chuàng)條件下，從分子水平揭示并證實(shí)了祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在疾病治療中的作用。有關(guān)該研究的思路和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)屬國(guó)際領(lǐng)先技術(shù)水平。

研究人員還在國(guó)際上首先應(yīng)用D2受體及DAT聯(lián)合顯像技術(shù)，觀察了慢性帕金森病動(dòng)物模型（猴）腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能變化，發(fā)現(xiàn)與急性模型變化不同，慢性帕金森病模型猴的DAT及D2受體均下降，且DAT的下降與帕金森病模型猴的行為功能改變呈高度正相關(guān)，證實(shí)了DAT指標(biāo)能比D2受體指標(biāo)更直接地反映DA能的變化。

在嗎啡類藥物依賴成癮的研究中，研究人員通過建立急、慢性嗎啡類藥物依賴動(dòng)物模型，觀察到嗎啡類藥物依賴的形成原因在于腦內(nèi)DA系統(tǒng)產(chǎn)生了適應(yīng)性變化，在嗎啡依賴模型鼠對(duì)嗎啡出現(xiàn)明顯的地點(diǎn)偏愛的同時(shí)，其腦內(nèi)出現(xiàn)了DAT的上調(diào)和D2受體的下調(diào)反應(yīng)。其中，DAT的上調(diào)是在突觸間隙DA濃度的直接調(diào)節(jié)下發(fā)生的，變化速度快。而當(dāng)研究人員將戒毒藥物東莨菪堿注入嗎啡依賴模型鼠體內(nèi)后，模型鼠對(duì)嗎啡的地點(diǎn)偏愛程度減弱，同時(shí)其DAT的上調(diào)反應(yīng)、D2受體的下調(diào)反應(yīng)也在一定程度上被減緩或阻止，這就為東莨菪堿通過干預(yù)DA系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)戒毒作用提供了分子影像學(xué)證據(jù)，提示DA功能顯像可用于觀察戒毒效果。這一系列研究國(guó)內(nèi)外尚未見相關(guān)報(bào)道。

研究人員還率先采用分子核醫(yī)學(xué)手段，研究了實(shí)驗(yàn)性癡呆及自然衰老大鼠記憶功能與腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是老年性癡呆（AD）模型還是自然衰老動(dòng)物在近期記憶力下降或受損時(shí)，其DAT、D2受體均有明顯的變化。其中，自然衰老大鼠表現(xiàn)為腦內(nèi)DAT、D2受體密度降低（推測(cè)可能是衰老引起了DA能神經(jīng)元退行性變，使得DAT、D2受體的合成減少）。而AD大鼠模型則表現(xiàn)為DAT、D2受體下調(diào)。提示DA系統(tǒng)功能顯像有望成為阿爾茨海默病早期診斷的一個(gè)重要手段。

據(jù)悉，此項(xiàng)系列研究是迄今國(guó)內(nèi)采用分子核醫(yī)學(xué)手段對(duì)DA系統(tǒng)相關(guān)疾病最為全面、系統(tǒng)、深入、創(chuàng)新的研究，該研究發(fā)表的一系列有影響的論文，促進(jìn)了國(guó)內(nèi)核醫(yī)學(xué)界對(duì)DA系統(tǒng)分子顯像的高度關(guān)注和深入探討。