英國MHRA公布文拉法辛安全性評估結果

日前，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）公布了有關文拉法辛（Venlafaxine）新的安全性評估結果，尤其是對過量使用文拉法辛引起毒性反應的評估，并隨之更新了藥品說明書。

文拉法辛為選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類（SNRIs）抗抑郁藥，1994年在英國上市，用于治療抑郁癥。已發(fā)現文拉法辛過量使用，無論是單獨用藥還是聯合用藥，都可產生致命的毒性反應?；仡櫺苑治霰砻鳎睦ㄐ吝^量死亡的發(fā)生率明顯高于選擇性SSRIs藥物，同時考慮到該藥可能引起致命的心臟毒性，2004年12月MHRA對文拉法辛采取了限制性措施（僅用于中到重度抑郁癥患者，必須由專業(yè)醫(yī)師指導使用，忌用于有心臟疾患的患者，需要進行ECG和電解質監(jiān)測），并開始對該產品的安全性，尤其是藥物過量的毒性反應進行評估。

評估結論

經過評估，MHRA的人用藥品委員會就文拉法辛劑量相關的毒性問題，以及比較文拉法辛與SSRIs和三環(huán)類抗抑郁藥的安全性后，得出以下結論：

文拉法辛過量使用能夠產生多種毒性反應，雖然大多不會危及生命，但偶然在劑量≥2克時也會導致死亡。可能的死亡原因包括心臟毒性、癲癇、5-羥色胺綜合征/肌肉毒性、中樞神經系統作用，但主要的死亡原因還不清楚。

已發(fā)現患者對文拉法辛毒性的敏感性存在很大的個體差異，但對此沒有很好的解釋。從藥效學方面考慮，某些存在心臟疾患、癲癇史、酗酒史等的患者，毒性反應的風險可能增加。從藥代動力學方面考慮，一些患者，如CYP2D6低代謝人群（尤其是服用強效CYP3A4抑制劑），由于文拉法辛在體內的暴露量增加，毒性反應也可能增加。

藥物在敏感人群中引起自殺行為可能是增加總體死亡率的因素，排除此可能性的數據并不充足。已有證據表明，兒童使用抗抑郁藥自殺風險升高，而這種效應在青年人中也可能存在。但這種作用很小，因證據不足，尚無法比較文拉法辛和SSRIs的自殺風險。

文拉法辛潛在致命的毒性反應較三環(huán)類抗抑郁藥低，但較SSRIs高。據估計，文拉法辛過量使用導致的死亡率在1/330和1/500之間，明顯高于相同劑量的氟西?。⊿SRIs）。

要分析文拉法辛與SSRIs毒性不同的可能原因，還需要大量的研究和可靠的數據，這正是目前所缺乏的。盡管一些臨床前數據表明，文拉法辛過量可能出現心臟毒性，但上市后該產品引起心律失常的報道較為罕見。觀察性研究和系列病例研究不能證明文拉法辛比SSRIs心臟毒性更高，然而，排除文拉法辛心臟毒性的證據也不充足。文獻和不良反應自發(fā)報告系統數據提示，文拉法辛過量使用較SSRIs更易導致癲癇發(fā)作、5-羥色胺綜合征和肌肉毒性。

管理措施

針對以上結論，該委員會建議采取以下措施以減少文拉法辛過量使用帶來的風險。

文拉法辛作為SSRIs后的二線抗抑郁藥使用。委員會認為，此前的限制措施不能確保輕度抑郁癥患者得到安全的治療，也沒有更多證據證明在治療嚴重的抑郁癥方面文拉法辛比SSRIs更有效。

對藥品包裝進行限制。使用一種兩周用量的包裝可能對減少該藥品的風險有作用，尤其是在剛開始使用文拉法辛或劑量調整時。

鑒于與該產品劑量相關的毒性反應，以及重度抑郁癥患者自殺風險增高的情況，使用高劑量文拉法辛（≥300毫克）必須由專業(yè)醫(yī)師監(jiān)護。

在文拉法辛的說明書中加入相關禁忌和警告，包括以下幾方面內容：

心臟毒性：心臟毒性可能是文拉法辛高劑量致死的原因之一，已有高危人群使用該藥導致室性心律失常的證據。因此應該警告有心臟疾患的患者使用文拉法辛可能導致心律失常的風險增高。專家組認為，ECG和電解質監(jiān)測對減少風險并沒有太大作用，應從說明書中去掉。

高血壓：證據表明，文拉法辛（尤其是高劑量）可能導致血壓升高，且在一些患者中尤為嚴重。因此對高血壓不能控制的患者使用文拉法辛是不適當的，高血壓應作為禁忌證。

合并使用SSRIs：由于可能的藥效學和藥代動力學相互作用（尤其是在高劑量下），文拉法辛與SSRIs合并使用應該在專業(yè)醫(yī)師的監(jiān)護下進行。

其他相互作用：只有在必要的情況下才合并使用CYP3A4強效抑制劑（如紅霉素、蛋白酶抑制劑等），或合并使用可抑制CYP2D6和CYP3A4的藥物。