骨再生研究期待更多新技術(shù)的運(yùn)用

再生醫(yī)學(xué)在短時(shí)間內(nèi)的迅速發(fā)展與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中的多種創(chuàng)新手段和新技術(shù)的應(yīng)用密不可分，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院戴克戎院士在日前舉行的以“再生醫(yī)學(xué)”為主題的香山科學(xué)會(huì)議上，介紹了當(dāng)前骨再生研究中的幾種新技術(shù)。

納米技術(shù)主要用于骨仿生材料制作等

戴克戎院士介紹說，多年來，人們對再生醫(yī)學(xué)的研究主要集中在器官、組織水平，最多到細(xì)胞水平，而納米技術(shù)的出現(xiàn)和應(yīng)用使科學(xué)家得以在分子水平觀察、干擾、模擬組織再生。其中，納米機(jī)器人技術(shù)，納米生物材料制作、修飾，納米控釋及基因載體技術(shù)，納米探針技術(shù)等已經(jīng)或?qū)⒁?wù)于組織再生研究。當(dāng)物質(zhì)結(jié)構(gòu)小至納米水平時(shí)，其理化和生物學(xué)特性就會(huì)發(fā)生顯著變化。目前，納米技術(shù)在骨再生研究中的應(yīng)用主要集中在骨仿生材料制作和內(nèi)植物表面涂層修飾兩個(gè)方面。

納米骨材料包括：單一納米骨材料和復(fù)合納米骨材料。單一納米骨材料中最常見的是納米陶瓷，用于制備納米陶瓷的材料主要包括：納米羥基磷灰石、納米氧化鋁和納米磷酸三鈣等。但骨基質(zhì)并非單一的無機(jī)物，而是無機(jī)物和有機(jī)物形成的混合物，因此，許多學(xué)者正致力于復(fù)合材料的研究。

傳統(tǒng)的復(fù)合材料是將無機(jī)成分與有機(jī)成分通過摻混、研磨后在一定溫度、壓力條件下溶混壓制而成的。與天然骨基質(zhì)相比，其存在分散不均勻，無機(jī)物與有機(jī)物之間缺乏足夠的作用力等缺陷。因此，模擬自然骨發(fā)生過程制作仿生材料可能會(huì)成為新的發(fā)展方向。其中生物礦化模擬概念的引入，為復(fù)合材料的研究提供了新方向，如何在自組裝材料上有序地復(fù)合其他肽序列，以特異性結(jié)合骨髓細(xì)胞并誘導(dǎo)其成骨分化，將是未來研究的重點(diǎn)之一。

通過內(nèi)植物表面納米化促進(jìn)周圍骨再生，是納米技術(shù)在骨科應(yīng)用的另一領(lǐng)域。目前，研究中的納米化涂層材料主要包括陶瓷、聚合物及金屬等。研究證明，當(dāng)人工植入物表面光滑時(shí)容易與周圍骨組織之間形成纖維膜，進(jìn)而影響骨組織的長入。如果在植入物表面被覆納米涂層，則可避免纖維膜的形成，增加周圍骨組織的長入，同時(shí)阻止或降低金屬離子的釋放，并改變植入物表面的彈性模量。納米化涂層還可促進(jìn)成骨細(xì)胞的黏附、增殖及成骨活性。但需要解決納米涂層與金屬基結(jié)合不夠牢固、容易脫落等方面的問題。

運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)改善組織工程支架的各種性能

組織再生的重要因素包括組織支架結(jié)構(gòu)的可塑形性及其和種子細(xì)胞之間的生物反應(yīng)性。構(gòu)建支架的基本元素包括纖維、膜及其所形成的孔隙，它們可以按照隨機(jī)或周期性原則被排列，也可以按照工程學(xué)方法被重復(fù)制作。人們一直致力于優(yōu)化三維組織支架的結(jié)構(gòu)及營養(yǎng)條件的研究，并在生物材料研發(fā)，體內(nèi)組織整合和功能的優(yōu)化，以及支架的設(shè)計(jì)、合成和制作等方面取得了顯著進(jìn)步。

戴尅戎院士說，計(jì)算機(jī)輔助組織工程(CATE)是計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)在組織再生領(lǐng)域應(yīng)用的產(chǎn)物，通過計(jì)算機(jī)輔助可以進(jìn)行復(fù)雜組織支架的建模、設(shè)計(jì)和制造，使很多用于改善替代材料力學(xué)及生物學(xué)性能的新方法得以實(shí)施。其核心就是在計(jì)算機(jī)的輔助下建立一個(gè)可以體現(xiàn)相關(guān)組織生物學(xué)、生物力學(xué)及生物化學(xué)信息的組織模型。生物學(xué)家和工程師可以通過這種模型合作設(shè)計(jì)、制作組織支架。

CATE主要分三個(gè)方面：計(jì)算機(jī)輔助組織建模；計(jì)算機(jī)輔助組織信息采集、分析；計(jì)算機(jī)輔助組織支架設(shè)計(jì)、制造。通過使用CATE，可以幫助研究人員探索許多新的設(shè)計(jì)、制作方法，以改善組織工程支架的各種性能。對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的骨組織支架，在設(shè)計(jì)時(shí)一是要考慮生物學(xué)及生物力學(xué)兩方面的性能，如支架的孔隙率、孔徑及孔隙間的相通性，這是細(xì)胞生長及周圍骨組織長入的前提；二是要考慮負(fù)重部位支架的力學(xué)強(qiáng)度、降解速度，以保證在負(fù)重的同時(shí)，伴隨新骨的長入支架可以同步降解。因此，無論是從生物學(xué)還是從力學(xué)角度，支架的制作都是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，應(yīng)盡可能模仿天然骨結(jié)構(gòu)來制作。

目前，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院的研究人員運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)進(jìn)行了復(fù)雜骨結(jié)構(gòu)的重建，包括骨盆重建、股骨近端重建等?，F(xiàn)在正嘗試將這一技術(shù)運(yùn)用到組織再生支架的制作中，以期隨著生物材料制作和生物反應(yīng)器等外部培養(yǎng)環(huán)境的發(fā)展，制作出更符合人體解剖生理的大塊仿生骨。

基因修飾技術(shù)在骨再生中更具優(yōu)勢

基因修飾技術(shù)在骨再生的應(yīng)用中有其獨(dú)特的優(yōu)勢。首先，骨組織形成過程和胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)較其他組織相對簡單，因此，在干細(xì)胞存在的環(huán)境中，單一的生長因子即可誘導(dǎo)再生新的骨組織；其次，骨組織對某些生長因子特異性敏感，目前證實(shí)多種蛋白質(zhì)可以直接誘導(dǎo)或促進(jìn)骨組織再生；第三，基因修飾后的干細(xì)胞，不僅在局部分泌目的蛋白，而且自身在目的蛋白的作用下可向成骨細(xì)胞方向分化，從而參與組織修復(fù)過程。另外，骨組織周圍有骨膜、肌肉及深筋膜等軟組織包繞，可形成較為密閉的封套，有利于基因載體的固定。

戴尅戎院士介紹說，基因修飾的方式主要有兩種：一是直接體內(nèi)法，是將目的基因加以修飾或包裹后直接注射或與基質(zhì)材料復(fù)合后，植入到體內(nèi)的適當(dāng)部位，轉(zhuǎn)染周圍細(xì)胞群而獲得有效表達(dá)，以達(dá)到治療目的。另一是間接體內(nèi)法，是將目的基因?qū)塍w外擴(kuò)增培養(yǎng)的靶細(xì)胞，然后將靶細(xì)胞直接注入或與材料復(fù)合回植入體內(nèi)發(fā)揮效用。兩種方法各有利弊，目前在骨再生領(lǐng)域應(yīng)用較多也較成熟的是間接法，直接法特別是復(fù)合基質(zhì)材料的局部基因釋放載體技術(shù)也為許多學(xué)者所研究。但基因修飾技術(shù)的安全性問題，免疫學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等諸多方面的問題尚有待解決。

戴尅戎院士最后說，新學(xué)科的發(fā)展離不開對新技術(shù)的吸納。這個(gè)過程中不僅要敢于嘗試新技術(shù)，還要善于運(yùn)用新技術(shù)，應(yīng)該認(rèn)識到它是創(chuàng)新的源泉，是發(fā)展的動(dòng)力。哪怕在嘗試運(yùn)用中失敗了，我們也可以告訴后來者：“此路不通，請繞行?！?/p>