喹諾酮類藥物研究的主要動向

喹諾酮類藥物是20世紀(jì)60年代被開發(fā)，由萘啶酸發(fā)展而來的合成抗菌藥物。經(jīng)過近40年的發(fā)展，尤其是近10年來，喹諾酮類藥物已成為臨床廣泛應(yīng)用的抗菌藥物。天津市藥檢所主任袁雯瑋介紹了當(dāng)前喹諾酮類藥物研究的主要動向。

進一步改善抗菌性能

各國競相研究開發(fā)的新喹諾酮類藥物有五十多種，其中報導(dǎo)完成與進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗和頗有開發(fā)前景的包括巴洛沙星、克林沙星、吉米沙星、歐拉沙星、帕珠沙星、普盧利沙星和西他沙星。這些新喹諾酮類藥物的共同特點是，既保留了抗革蘭氏陰性菌的高活性，又明顯增強了抗革蘭氏陽性菌的活性，并對厭氧菌、支原體、衣原體等也有一定作用。例如，西他沙星抗菌活性強，對臨床分離的耐喹諾酮類藥物的銅綠假單胞菌的活性比當(dāng)前臨床應(yīng)用的同類藥物強得多。西他沙星本身無抗真菌作用，但與兩性霉素B、氟康唑、咪康唑等抗真菌藥合用有明顯的協(xié)同作用。

克服耐藥性

近年來研究表明，喹諾酮類抗菌藥物的耐藥機制主要有三點：DNA促旋酶亞基A或拓樸異構(gòu)酶變異；外排體增強；非膜通透性下降。袁雯瑋介紹，在耐藥性研究中發(fā)現(xiàn)：（1）非氟喹諾酮類藥物6位上無氟取代的8?甲基喹諾酮、8?甲氧基喹諾酮和8?二氟甲氧基喹諾酮等具有良好的抗菌作用，對于對喹諾酮耐藥的耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、肺炎鏈球菌等亦有較強的作用。（2）Pyridone類化合物是作用靶位不同的新的DNA旋轉(zhuǎn)酶抑制劑，其中ABT?719對耐環(huán)丙沙星的金葡菌、表葡球菌、腸球菌及MR鄄SA有很強的活性。（3）喹諾酮類藥物的非排泵抑制劑MC?207110能使左氧氟沙星抗銅綠假單胞菌活性增強8倍。

降低光敏反應(yīng)和提高安全性

喹諾酮類藥物對光不穩(wěn)定，在光照下易分解，并產(chǎn)生多種光降解產(chǎn)物，使抗菌活性下降，且產(chǎn)生不良反應(yīng)。喹諾酮類藥物的光不穩(wěn)定性與其本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)、化合物的狀態(tài)、溶液的pH值以及藥品所處的環(huán)境有關(guān)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)8位取代基為甲氧基時，可明顯增強其光穩(wěn)定性。近年來開發(fā)的8?甲氧基喹諾酮類藥物，如加替沙星、巴洛沙星、帕珠沙星等就是新一代對光相對較穩(wěn)定的喹諾酮類藥物。

其他

此外，袁雯瑋還談到，探索微生物產(chǎn)生的新喹諾酮類藥物及探索抗腫瘤、抗病毒的新喹諾酮類藥物也是研究的另外兩個主要方向。如研究發(fā)現(xiàn)假諾卡氏菌產(chǎn)生的CL-13136對幽門螺旋桿菌有極強的選擇性抗菌作用；WIN-57294、WIN-64593、A-62176等具有抑制拓樸異構(gòu)酶Ⅱ的活性；WIN-64593顯示較強的抗單純皰疹病毒Ⅰ、Ⅱ的活性。