中國醫(yī)科院藥物所整合多學(xué)科研究抗炎新藥

日前，從中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所傳來訊息，該所郭宗儒教授帶領(lǐng)的課題組，將結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算化學(xué)和藥物化學(xué)等多個(gè)學(xué)科有機(jī)地整合在一起，形成技術(shù)平臺(tái)成功地應(yīng)用于新型抗炎藥物的研制。他們與江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司合作開展的“計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和藥物化學(xué)的整合技術(shù)——抗炎藥物COX-2抑制劑的研制”，獲得2004年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

課題組在創(chuàng)新藥物的研制中，利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)提供的受體蛋白三維結(jié)構(gòu)，通過計(jì)算機(jī)分子模擬，從原子和基團(tuán)水平上揭示受體與配體的結(jié)合模式；確定藥效團(tuán)；經(jīng)分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)和分子對(duì)接等評(píng)價(jià)受體與配體相互作用的程度；用藥物化學(xué)原理指導(dǎo)設(shè)計(jì)與合成；分析二維或三維定量構(gòu)效關(guān)系；利用生物活性信息，確定候選藥物。具體表現(xiàn)為：選擇環(huán)氧合酶-2(COX-2)為抗炎新靶標(biāo)，設(shè)計(jì)選擇性的COX-2抑制劑，研制有抗炎作用、無胃腸道刺激和心血管副作用，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型藥物；利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)提供的COX-2與抑制劑的三維結(jié)構(gòu)，通過分子模擬，研究了其呈現(xiàn)選擇性抑制作用的本質(zhì)；根據(jù)選擇性抑制劑與COX-2的結(jié)合模式和與COX-1結(jié)合的差異，確定了選擇性抑制劑的藥效團(tuán)模型；依據(jù)藥效團(tuán)的特征，設(shè)計(jì)合成了吡咯酮類和吲哚類兩系列化合物100余個(gè)，并以吡咯酮為例，用4條合成路線合成了兩個(gè)系列的目標(biāo)物，經(jīng)體外方法測(cè)定了它們對(duì)COX-2和COX-1的抑制活性；用比較分子場(chǎng)分析法對(duì)合成的化合物及其活性進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，說明了進(jìn)一步優(yōu)化活性的結(jié)構(gòu)改造方向；以COX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib)為陽性對(duì)照，選擇了12個(gè)高活性化合物進(jìn)行體內(nèi)抗炎活性試驗(yàn)，從中選擇5個(gè)做耐受性試驗(yàn)，進(jìn)而優(yōu)選出兩個(gè)做鎮(zhèn)痛和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；提出“適度抑制”的概念，認(rèn)為COX-1與COX-2在體內(nèi)呈相互制約的平衡態(tài)，在消除炎癥的同時(shí)，既不會(huì)產(chǎn)生胃腸道刺激，也無心血管副作用，這是候選物的重要根據(jù)；經(jīng)過上述多層面的試驗(yàn)，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，選定了候選藥物，定名為艾瑞昔布(Imre-coxib)。目前，艾瑞昔布已經(jīng)完成I期臨床試驗(yàn)，對(duì)健康志愿者未見不良反應(yīng)，即將開始II期臨床研究。

據(jù)悉，該研究已獲得兩項(xiàng)中國專利授權(quán)，申請(qǐng)了兩項(xiàng)美國專利。