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近年來,充血性心力衰竭(CHF)的概念不斷更新,其病理生理從單純血液動力學的心臟收縮不良擴展為血液動力學異常與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活相互作用形成的心力衰竭癥候群。一些新型抗心衰藥物相繼涌現(xiàn),并應用于臨床,取得了較好的療效。
血管緊張素(AT)受體阻滯劑
AT受體阻滯劑在20世紀90年代中期開始有多種制劑應用于臨床,以洛沙坦應用較廣。AT受體阻滯劑可以阻滯AT受體的所有部位,如心臟、血管、腦和腎上腺等,其藥理作用與ACEI相似。現(xiàn)有的資料表明,AT受體阻滯劑對CHF、高血壓的療效與ACEI相似,不同點為其不增加緩激肽水平,故不具有與緩激肽增加有關的副作用,如頑固性咳嗽等。CHF患者服用ACEI出現(xiàn)頑固性咳嗽時可換用AT受體阻滯劑。
內(nèi)皮素(ET)受體阻滯劑
ET是由內(nèi)皮細胞分泌的具有強烈血管收縮作用的多肽。CHF時血漿ET濃度明顯升高,短期引起血管平滑肌和心肌明顯收縮,長期影響導致心肌重構和直接細胞毒性。大量實驗證明,給予ET受體阻滯劑后可以緩解病情,減少死亡率。特佐沙坦是一種新型非肽類ETA/ETB受體阻滯劑,作用強,特異性好,又極易溶于水,可腸道外給藥用于治療急慢性CHF,半衰期小于1小時,現(xiàn)已進入Ⅲ期臨床試驗。雙盲試驗結果顯示,特佐沙坦能使心輸出量隨劑量依賴性增加,在30分鐘時就有所改善,90~120分鐘時達到高峰。同時,肺毛細血管楔嵌壓、肺動脈壓和全身血管阻力均降低,但心率改變不明顯。慢性CHF時,應用特佐沙坦,能改善CHF時心臟及腎臟功能。另一個雙重內(nèi)皮素受體阻滯劑波生坦對包括高血壓、冠狀動脈疾病和心衰在內(nèi)的多種心血管疾病均有治療作用。
第三代β受體阻滯劑
令人信服的實驗證據(jù)表明,在充分使用ACEl、利尿劑和洋地黃基礎上應用β受體阻滯劑比索洛爾和美托洛爾,與安慰劑相比,總死亡率、心血管死亡率、猝死率及CHF惡化所致死亡率均降低明顯,所致住院病例數(shù)顯著減少,從而結束了使用β受體阻滯劑治療慢性CHF中存在的爭議和困惑,使既往被視為此類藥物禁忌證的慢性CHF成為其適應證,使嚴重慢性CHF增加了一類有效的治療藥物。β受體阻滯劑不僅改善患者預后,而且明顯改善左室舒張功能和收縮功能,全面改善患者血流動力學,提高患者運動耐受量和生活質(zhì)量??ňS地洛是第三代β受體阻滯劑,可阻斷β1,β2和α1受體,能明顯改善CHF患者的左室功能,還能在改善血流動力學之前明顯降低心肌自律性。β受體阻滯劑不適用于血流動力學障礙的患者。一般主張在洋地黃、利尿劑等基礎治療上應用,在心功能得到改善,臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)后再加用β受體阻滯劑。使用β受體阻滯劑的目的不是短期效應,而是立足于長遠利益,可從小劑量開始,逐漸加量,心率不低于50次/分。
新型鈣增敏劑
鈣增敏劑的主要作用機制為增強心肌收縮蛋白系統(tǒng)對Ca2+的敏感性。與以往強心藥不同,鈣增敏劑并不是通過cAMP來增加細胞內(nèi)Ca2+濃度,而是通過增加心肌纖維對Ca2+的敏感性而發(fā)揮增加心肌收縮力的作用。鈣增敏劑一般有磷酸二酯酶抑制作用,舒張血管,降低負荷,減少心肌耗氧量,通常不會改變心率。鈣增敏作用使在較低細胞Ca2+水平下能產(chǎn)生足夠張力,省去主動運輸所需的能量。目前,正在研究中的鈣增敏劑有CI-154、EMD53998、左西孟旦。通常情況下,衰竭心臟處于能量不足,而舒張功能較收縮功能對能量不足更敏感,所以理想的鈣增敏劑應具有單純鈣增敏作用,最大限度增加心肌收縮力而不影響正常舒張。
加壓素V2受體拮抗劑
精氨酸加壓素(AVP)是一種神經(jīng)激素,具有強大的抗利尿和血管收縮作用,調(diào)節(jié)體內(nèi)水重吸收、血容量、血壓及腎皮質(zhì)激素的分泌。研究發(fā)現(xiàn),CHF病人體內(nèi)高水平的AVP是導致CHF病人低鈉血癥和死亡率居高的原因之一,因而降低AVP的濃度或拮抗它對腎臟的作用成為治療低鈉血癥的研究方向。加壓素V2受體拮抗劑能拮抗AVP對腎臟V2受體的作用,緩解體液潴留,減輕水腫,從而治療CHF病人的低鈉血癥,提高生活質(zhì)量,降低死亡率,被認為是緩解低鈉血癥的一個很有希望的治療藥物。正在進行臨床試驗的有OPC-31260、Tolvaptan、VPA-985、conivaptan-hydrochloride和SR-121463A。
新型α受體阻滯劑
α受體阻滯劑對阻力血管和容量血管的擴張十分有效,可使左室排血阻力降低,前負荷降低,心排血量增加,組織血流灌注得到改善,也可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,對CHF有治療作用。烏拉地爾是一種新型的選擇性α1受體阻滯劑,可阻斷交感神經(jīng)突觸后膜的α1受體,解除交感神經(jīng)對血管的張力,擴張動脈血管,降低外周血管阻力;同時可興奮中樞5羥色胺1A受體,抑制延髓心血管運動中樞交感神經(jīng)的反饋調(diào)節(jié),在降低外周血管阻力時不引起反射性心率增加,并能同時擴張阻力血管和容量血管,降低心臟前后負荷。臨床研究證實烏拉地爾對心力衰竭患者具有良好的血液動力學效應,可有效降低外周血管阻力、肺血管阻力、肺毛細血管楔壓,明顯增加心輸出量、心臟指數(shù)、左室作功指數(shù),而不增加心率,治療各種原因所致的充血性心力衰竭療效顯著,無反射性心率增快,不增加心肌耗氧量。
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近年來,充血性心力衰竭(CHF)的概念不斷更新,其病理生理從單純血液動力學的心臟收縮不良擴展為血液動力學異常與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活相互作用形成的心力衰竭癥候群。一些新型抗心衰藥物相繼涌現(xiàn),并應用于臨床,取得了較好的療效。
血管緊張素(AT)受體阻滯劑
AT受體阻滯劑在20世紀90年代中期開始有多種制劑應用于臨床,以洛沙坦應用較廣。AT受體阻滯劑可以阻滯AT受體的所有部位,如心臟、血管、腦和腎上腺等,其藥理作用與ACEI相似。現(xiàn)有的資料表明,AT受體阻滯劑對CHF、高血壓的療效與ACEI相似,不同點為其不增加緩激肽水平,故不具有與緩激肽增加有關的副作用,如頑固性咳嗽等。CHF患者服用ACEI出現(xiàn)頑固性咳嗽時可換用AT受體阻滯劑。
內(nèi)皮素(ET)受體阻滯劑
ET是由內(nèi)皮細胞分泌的具有強烈血管收縮作用的多肽。CHF時血漿ET濃度明顯升高,短期引起血管平滑肌和心肌明顯收縮,長期影響導致心肌重構和直接細胞毒性。大量實驗證明,給予ET受體阻滯劑后可以緩解病情,減少死亡率。特佐沙坦是一種新型非肽類ETA/ETB受體阻滯劑,作用強,特異性好,又極易溶于水,可腸道外給藥用于治療急慢性CHF,半衰期小于1小時,現(xiàn)已進入Ⅲ期臨床試驗。雙盲試驗結果顯示,特佐沙坦能使心輸出量隨劑量依賴性增加,在30分鐘時就有所改善,90~120分鐘時達到高峰。同時,肺毛細血管楔嵌壓、肺動脈壓和全身血管阻力均降低,但心率改變不明顯。慢性CHF時,應用特佐沙坦,能改善CHF時心臟及腎臟功能。另一個雙重內(nèi)皮素受體阻滯劑波生坦對包括高血壓、冠狀動脈疾病和心衰在內(nèi)的多種心血管疾病均有治療作用。
第三代β受體阻滯劑
令人信服的實驗證據(jù)表明,在充分使用ACEl、利尿劑和洋地黃基礎上應用β受體阻滯劑比索洛爾和美托洛爾,與安慰劑相比,總死亡率、心血管死亡率、猝死率及CHF惡化所致死亡率均降低明顯,所致住院病例數(shù)顯著減少,從而結束了使用β受體阻滯劑治療慢性CHF中存在的爭議和困惑,使既往被視為此類藥物禁忌證的慢性CHF成為其適應證,使嚴重慢性CHF增加了一類有效的治療藥物。β受體阻滯劑不僅改善患者預后,而且明顯改善左室舒張功能和收縮功能,全面改善患者血流動力學,提高患者運動耐受量和生活質(zhì)量??ňS地洛是第三代β受體阻滯劑,可阻斷β1,β2和α1受體,能明顯改善CHF患者的左室功能,還能在改善血流動力學之前明顯降低心肌自律性。β受體阻滯劑不適用于血流動力學障礙的患者。一般主張在洋地黃、利尿劑等基礎治療上應用,在心功能得到改善,臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)后再加用β受體阻滯劑。使用β受體阻滯劑的目的不是短期效應,而是立足于長遠利益,可從小劑量開始,逐漸加量,心率不低于50次/分。
新型鈣增敏劑
鈣增敏劑的主要作用機制為增強心肌收縮蛋白系統(tǒng)對Ca2+的敏感性。與以往強心藥不同,鈣增敏劑并不是通過cAMP來增加細胞內(nèi)Ca2+濃度,而是通過增加心肌纖維對Ca2+的敏感性而發(fā)揮增加心肌收縮力的作用。鈣增敏劑一般有磷酸二酯酶抑制作用,舒張血管,降低負荷,減少心肌耗氧量,通常不會改變心率。鈣增敏作用使在較低細胞Ca2+水平下能產(chǎn)生足夠張力,省去主動運輸所需的能量。目前,正在研究中的鈣增敏劑有CI-154、EMD53998、左西孟旦。通常情況下,衰竭心臟處于能量不足,而舒張功能較收縮功能對能量不足更敏感,所以理想的鈣增敏劑應具有單純鈣增敏作用,最大限度增加心肌收縮力而不影響正常舒張。
加壓素V2受體拮抗劑
精氨酸加壓素(AVP)是一種神經(jīng)激素,具有強大的抗利尿和血管收縮作用,調(diào)節(jié)體內(nèi)水重吸收、血容量、血壓及腎皮質(zhì)激素的分泌。研究發(fā)現(xiàn),CHF病人體內(nèi)高水平的AVP是導致CHF病人低鈉血癥和死亡率居高的原因之一,因而降低AVP的濃度或拮抗它對腎臟的作用成為治療低鈉血癥的研究方向。加壓素V2受體拮抗劑能拮抗AVP對腎臟V2受體的作用,緩解體液潴留,減輕水腫,從而治療CHF病人的低鈉血癥,提高生活質(zhì)量,降低死亡率,被認為是緩解低鈉血癥的一個很有希望的治療藥物。正在進行臨床試驗的有OPC-31260、Tolvaptan、VPA-985、conivaptan-hydrochloride和SR-121463A。
新型α受體阻滯劑
α受體阻滯劑對阻力血管和容量血管的擴張十分有效,可使左室排血阻力降低,前負荷降低,心排血量增加,組織血流灌注得到改善,也可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,對CHF有治療作用。烏拉地爾是一種新型的選擇性α1受體阻滯劑,可阻斷交感神經(jīng)突觸后膜的α1受體,解除交感神經(jīng)對血管的張力,擴張動脈血管,降低外周血管阻力;同時可興奮中樞5羥色胺1A受體,抑制延髓心血管運動中樞交感神經(jīng)的反饋調(diào)節(jié),在降低外周血管阻力時不引起反射性心率增加,并能同時擴張阻力血管和容量血管,降低心臟前后負荷。臨床研究證實烏拉地爾對心力衰竭患者具有良好的血液動力學效應,可有效降低外周血管阻力、肺血管阻力、肺毛細血管楔壓,明顯增加心輸出量、心臟指數(shù)、左室作功指數(shù),而不增加心率,治療各種原因所致的充血性心力衰竭療效顯著,無反射性心率增快,不增加心肌耗氧量。