改善蛋白質和多肽類藥的胃腸吸收

由于蛋白質和多肽類藥物的口服給藥具有很好的發(fā)展前景，因此如何實現該類藥物的有效輸送一直是藥劑學長期追求的目標。其中除滲透性、穩(wěn)定性及在胃腸道內的轉運時間是影響該類藥物口服吸收的因素外，分子大小也是臨床發(fā)揮作用的最大障礙。以下筆者主要從處方組成、包囊技術、大分子復合物和化學修飾四種改善蛋白質和多肽類藥物在胃腸道吸收的方法介紹蛋白質和多肽類藥物近期的研究情況。

處方組成

對于蛋白質和多肽類藥物的吸收促進劑和酶抑制劑，科研人員已進行了多年的研究。此技術著重于通過改變多肽類藥物的滲透性和可消化性來改善其在胃腸道的吸收狀況。這些組分會改變胃腸道黏膜表面的完整性，甚至會產生全身和局部的副作用。最近國外開發(fā)出一種全新的處方組分，不作用于腸的上皮細胞，而是作用于肽類藥物本身。另外，Emisphere技術公司還研制了一系列的轉運載體，將多肽類藥物結構變?yōu)橐环N可轉運的形態(tài)。利用此技術開發(fā)的降鈣素制劑在277名絕經后婦女的臨床試驗中產生了良好的劑量－效應關系。但是，對于轉運機制、藥物的生物利用度及載體分子對不同多肽類藥物的構效關系，還有待于進一步深入研究。

包囊技術

多肽類藥物包囊于微粒載體中已得到了廣泛研究。由于固體微粒和納米粒在胃腸道中的穩(wěn)定性較好，相對于脂質體來說，更適合于口服給藥。近來，脫乙酰殼多糖和水凝膠微粒頗引人注意。另外，對于胃腸道上皮細胞藥物的吸收效率、轉運機制及藥物吸收后的再釋放目前也從納米研究方面取得了進展，但所有這些要想真正用于臨床仍需進行大量工作。

大分子結合物

多肽類藥物可以與聚合物等形成大分子結合物。利用結合物技術提高多肽類藥物的吸收只會改變藥物分子的性質，而不會改變上皮細胞的機能，可以避免利用促滲劑所引起的副作用。最近有報道，Nobex公司對兩親性烷化聚乙二醇衍生物進行深入研究，其中胰島素口服制劑已在進行Ⅱ期臨床試驗，初步結果顯示效果十分理想。但為了使該技術進一步發(fā)展成一種可接受的治療劑型，目前研究人員正在進一步進行關于生物利用度和轉運機制的研究。鑒于它們的分子大小和兩親性，其在胃腸道的吸收機制可能非常復雜。

化學修飾

利用小分子物質對蛋白質進行修飾是改善蛋白質和多肽類藥物口服吸收的另一發(fā)展途徑。例如，維生素B12－蛋白復合物的胃腸道給藥系統(tǒng)，必須與胃腸道釋放的內源性蛋白因子結合才能被吸收。另外，脂類如膽酸、脂肪酸也是常用的提高蛋白質和多肽類藥物口服吸收的小分子化合物。而將多肽類藥物親脂化更是改善其口服給藥的最佳途徑，因為多肽類藥物脂化后不但可以提高藥物在胃腸道的吸收，而且可以提高穩(wěn)定性（但有可能降低多肽類藥物在體內的活性）。但脂化后多肽類藥物可通過糖蛋白和耐藥蛋白等從小腸上皮細胞滲出，這也正是研究人員需要克服的缺陷。

近來研究人員已對蛋白質和多肽類藥物的口服給藥問題進行了多方面的研究，但一般來講，蛋白質和多肽類藥物口服劑型的生物利用度都較低，生產重現性差。對于一些改善口服給藥的技術，生物利用度的正確預測很困難，而且多數蛋白質和多肽類藥物需要長期應用，長期口服后載體對胃腸道和全身生理性的影響也還有待于深入研究。