西咪替丁治療肝病研究

西咪替丁（cim）是一種組胺H2受體拮抗劑，能顯著抑制胃酸分泌。近年來(lái)，cim對(duì)慢性肝炎、肝炎肝硬化顯示出顯著降低門(mén)靜脈壓力、改善血液循環(huán)、控制及預(yù)防上消化道出血等作用，引起了重視。

治療肝硬化門(mén)靜脈高壓研究

門(mén)靜脈高壓患者除肝移植外，尚無(wú)法去除已形成的機(jī)械梗阻因素。研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化大鼠及肝硬化患者血漿中組胺含量明顯增高，給正常鼠和正常人輸入組胺可使門(mén)靜脈壓力上升，應(yīng)用cim可降低門(mén)靜脈高壓患者的門(mén)靜脈壓力。組胺對(duì)肝血流動(dòng)力學(xué)的影響已受到重視。有人通過(guò)穿刺置管對(duì)24例肝硬化患者測(cè)定給藥（cim）前及給藥后的肝靜脈楔入壓力（WHVP），結(jié)果表明，組胺可引起肝臟血液流出道的梗阻，加劇門(mén)靜脈的高壓狀態(tài)，應(yīng)用H2受體阻滯劑能顯著降低WHVP及肝靜脈壓力梯度（HVPG），亦說(shuō)明cim能顯著降低了患者的門(mén)靜脈壓力。應(yīng)用彩色超聲多普勒觀察，靜脈內(nèi)注射cim，發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈、肝靜脈均明顯擴(kuò)張，血流速度增加，這種現(xiàn)象說(shuō)明cim降低門(mén)靜脈壓力的機(jī)制在于拮抗組胺受體興奮對(duì)肝臟血液流出道的梗阻作用。在肝功能嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，血液當(dāng)中組胺水平異常升高，血中組胺與血管壁上的組胺受體結(jié)合增加，加劇門(mén)靜脈的高壓狀態(tài)。

門(mén)靜脈高壓上消化道出血患者中約有25％～30％是消化道潰瘍或門(mén)脈高壓性胃黏膜病引起出血，由于H2受體阻滯劑可同時(shí)有效地治療門(mén)靜脈高壓合并的消化性潰瘍、糜爛性胃炎和食管炎，門(mén)脈高壓大出血應(yīng)用cim既可降低門(mén)靜脈壓力，又可預(yù)防出血及因出血誘發(fā)的應(yīng)激性潰瘍。有人應(yīng)用H2受體阻滯劑進(jìn)行對(duì)比觀察，85例無(wú)出血肝硬化患者加服H2受體阻滯劑，住院期間無(wú)1例發(fā)生消化道出血，未用者118例中33例并發(fā)上消化道出血，占28％，兩組差異顯著。有人研究肝癌肝動(dòng)脈化療術(shù)，甲組75例肝動(dòng)脈化療后未使用cim，乙組333例肝動(dòng)脈化療后常規(guī)使用cim，甲乙兩組上消化道出血發(fā)生率分別為14.7％及2.4％，有顯著性差異。cim還能阻斷壁細(xì)胞H2受體，從而消除組胺，五肽胃泌素等所致的胃酸過(guò)多，有明顯促使?jié)冇献饔茫植唤档托呐懦隽?，同時(shí)對(duì)腹脹、腹痛、納差等有一定緩解作用。

治療慢性乙型肝炎研究

很多研究結(jié)果表明，慢性乙型肝炎患者的NK細(xì)胞活性顯著下降，可能是導(dǎo)致HBV不能清除的原因之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)cim能增加NK細(xì)胞活性，打破免疫耐受，恢復(fù)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，抑制HBV復(fù)制，從而使部分患者臨床癥狀和肝功能改善。有人應(yīng)用cim治療70例慢性乙型肝炎患者，治療6個(gè)月后，ALT恢復(fù)正常者58例，占82.9％，5例膽紅素大于17.1微摩爾/升均降至正常，與對(duì)照組相比差異顯著（P＜0.05）。HBsAg陰轉(zhuǎn)12例，占17.1％，HBeAg陰轉(zhuǎn)42例，占60％。慢性肝炎患者除NK細(xì)胞活性下降外，T淋巴細(xì)胞在細(xì)胞免疫中也發(fā)揮重要作用。研究顯示，肝硬化患者的Ts細(xì)胞活性增高，Ts表面具有組胺H2受體，組胺通過(guò)誘導(dǎo)Ts細(xì)胞而發(fā)揮免疫抑制作用，抑制白細(xì)胞介素2（IL－2）活性物質(zhì)的生成。cim通過(guò)阻斷Ts細(xì)胞表面的組胺H2受體而阻斷組胺的免疫抑制作用，促進(jìn)IL－2的生成，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。很多學(xué)者認(rèn)為，給肝硬化患者應(yīng)用組胺H2受體阻滯劑是有益的。

cim還是細(xì)胞色素P450酶類的總抑制劑。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，cim能完全預(yù)防酒精性肝病的脂肪變性、炎癥和壞死，降低血栓素B2，升高6－酮－前列腺素FIa的含量，降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血栓素受體拮抗劑和血栓素合成酶抑制劑均能減輕肝壞死和炎癥反應(yīng)，同時(shí)伴有肝組織內(nèi)TGF－β和TNF－αmRNA的表達(dá)減少，參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)粘附分子（ICM－1）的表達(dá)也減少，cim通過(guò)抑制降低血栓素減輕肝壞死和炎癥反應(yīng)。

過(guò)去認(rèn)為，cim對(duì)肝有損害作用，但近年研究發(fā)現(xiàn)與過(guò)去報(bào)道持相反結(jié)果，cim在臨床應(yīng)用中很少引起特發(fā)性肝炎，也無(wú)引起慢性肝炎和威脅生命甚至引起死亡的報(bào)道。cim每日口服0.8～2.0克，短期（6周）或長(zhǎng)期（1年）用藥均較安全，國(guó)內(nèi)外曾對(duì)大量服用cim的患者進(jìn)行觀察，少數(shù)患者血清ALT升高，但停藥2～12周后多可恢復(fù)正常。Kruss等報(bào)道18例患者使用cim8周后，患者血清檢查有1次或多次AST大于100單位/升，但大多數(shù)患者繼續(xù)用藥AST卻可降至正常，僅4例患者AST持續(xù)升高。還有人報(bào)道9600例使用H2受體拮抗劑的患者中，無(wú)肝損害發(fā)生，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)安全。甚至有研究用相當(dāng)于患者用量的800倍藥量進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)急性肝損害，H2受體拮抗劑引起肝臟損害的機(jī)制認(rèn)為可能與敏感患者的個(gè)體特異代謝有關(guān)。