治療肌萎縮側索硬化癥藥利魯唑

肌萎縮側索硬化癥是一種進行性加重的運動神經(jīng)元變性疾病,由于這類疾病的病因、發(fā)病機制尚不明了,其治療也是臨床上的一個難題。利魯唑(Riluzole)用于治療肌萎縮側索硬化癥，可延長患者的存活期，推遲或延緩其呼吸功能障礙。

藥理作用與機制

利魯唑能透過血腦屏障，主要通過抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸和天冬氨酸)的釋放，抑制興奮性氨基酸的活性及穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道的失活狀態(tài)來產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。多種體外細胞膜模型均證明，利魯唑可減少興奮性遞質(zhì)的毒性作用，增加細胞的存活率。在嚙齒動物的研究中,利魯唑具有抗驚厥作用,這種性質(zhì)與二羧基氨基酸的拮抗劑相似,能抵抗興奮性氨基酸所誘導的腦皮質(zhì)中鳥苷單磷酸的升高和嗅結節(jié)、紋狀體中的乙酰膽堿的釋放,因此,推測利魯唑可拮抗興奮性氨基酸如谷氨酸的傳遞。在急性腦缺血模型中,利魯唑可減少記憶功能損傷及海馬錐體神經(jīng)元的變性。在動物谷氨酸損傷模型中,利魯唑?qū)μナ筮\動神經(jīng)元有明顯保護作用,且與劑量相關。因此，利魯唑?qū)∥s側索硬化癥的治療作用可能與以下3種機制有關：抑制谷氨酸釋放;抑制興奮性氨基酸受體受刺激后的反應(阻斷興奮性氨基酸受體);穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道的非激活狀態(tài)(抑制神經(jīng)末梢和神經(jīng)元細胞體上的電壓依賴性鈉通道)。

藥物動力學

利魯唑口服后約有90%吸收,生物利用度為60%,服藥后1～1.5小時達高峰濃度，主要在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物最后通過腎臟隨尿液排出。尿中未代謝的利魯唑含量小于總量的10%,不到10%的利魯唑代謝產(chǎn)物通過糞便排出，高脂飲食可能降低單劑利魯唑的吸收。研究發(fā)現(xiàn)，病人的個體差異很大,女性清除率比男性低32%,不吸煙者比吸煙者低36%。

療效評價

兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中,來自法國和比利時的155例門診患者,其中32例有早期延髓麻痹癥狀,123例有肢體癥狀,隨機分為兩組,分別服用利魯唑每日100毫克或安慰劑。每個患者每兩個月體檢1次,評定肌肉功能及呼吸功能，評估體質(zhì)狀況及臨床全面癥狀,評定的終點為死亡或行氣管切開術。在治療12個月后，安慰劑組78人中有45人存活,占58%,治療組77人中有57人存活,占74%,兩組生存率差異顯著；而治療21個月后，安慰劑組29人(37%)仍存活,利魯唑組38人(49%)仍存活,差異不顯著；兩組平均存活時間安慰劑組為449天,治療組為532天。研究者認為，利魯唑早期明顯延長了生存時間,且減慢了肌力的衰退。

另一項來自北美及歐洲31個中心的試驗，959例患者分別接受安慰劑和利魯唑每日50毫克、100毫克及200毫克的分別治療。利魯唑每日100毫克治療18個月后,可減少35%的死亡率及氣管切開率，治療的最有效期為治療初12個月。試驗結果表明,利魯唑具有很好的耐受性,可延長患者的生存時間,但無法緩解肌力的衰退,可能藥物的副作用是影響肌力評分的因素之一。法國一項844例肌萎縮側索硬化癥患者雙盲、對照試驗表明，利魯唑可明顯延長患者氣管切開前的生存時間,經(jīng)服用利魯唑每日50毫克、100毫克和200毫克12個月后,其死亡率及氣管切開率較對照組分別下降24%、34%和31%。

不良反應及其對策

研究發(fā)現(xiàn)，利魯唑的不良反應為無力、瞌睡、眩暈、惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、口周感覺異常等，發(fā)生率似與劑量有關,其他的不良反應還有輕微的血壓升高,肝臟酶指標升高及粒細胞減少。對可能出現(xiàn)的粒細胞減少的不良反應,必須監(jiān)測血紅蛋白、血細胞壓積、血細胞計數(shù),在治療初期1～3個月,每月檢查1次,以后每3個月檢查1次,如發(fā)現(xiàn)粒細胞減少須及時中止治療；同時測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,如有升高,應增加檢測次數(shù),如升高5倍于正常值,建議每周測定,如升高10倍于正常值或臨床出現(xiàn)黃疸,必須終止治療。