緩釋及控釋注射劑研究進(jìn)展

緩釋及控釋注射劑的研究近20多年來(lái)取得了顯著的進(jìn)展，不少品種已應(yīng)用于臨床。其顯著優(yōu)點(diǎn)是可以減少注射次數(shù)，消除頻繁注射給患者帶來(lái)的精神上的煩惱和肉體上的疼痛。隨著制劑新工藝、新技術(shù)的發(fā)展，緩釋及控釋注射劑的研制除采用溶液劑等傳統(tǒng)劑型外，近年來(lái)更出現(xiàn)了凝膠、微囊、微球及脂質(zhì)體注射劑。下面對(duì)其研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)介：

溶液型注射劑

由于藥物從油性儲(chǔ)庫(kù)分配入組織液中是一個(gè)緩慢的過(guò)程，故油溶液的延效作用顯著，在緩釋注射劑中得到廣泛應(yīng)用。如氟哌啶醇，其水溶液肌注后10～20分鐘血藥濃度達(dá)峰值，半衰期（T1/2）為21小時(shí)。而氟哌啶醇癸酸酯的油溶液肌注后4～11天達(dá)峰值，T1/2為21天，故可每4周注射1次，用于精神分裂癥的維持治療。長(zhǎng)效油溶液注射劑氟奮乃靜癸酸酯、復(fù)方己酸羥孕酮等已為我國(guó)藥典收載；近年新上市的尚有氯哌噻噸癸酸酯及氟哌噻噸癸酸酯等。

混懸型注射劑

研制緩釋混懸型注射劑的關(guān)鍵是減少藥物在混懸介質(zhì)中的溶解度，降低藥物的溶出速度。目前研究中主要采取以下途徑：一是改變藥物的部分化學(xué)結(jié)構(gòu)。據(jù)報(bào)道，氨苯砜雖對(duì)麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，但須長(zhǎng)期每日服藥。將其?；呻p乙酰氨苯砜制成油混懸劑，一次肌注225毫克/1.5毫升后，84天的血藥水平均達(dá)到最低抑菌濃度15～20微克/毫升，故僅需每隔60～75天肌注1次。二是將藥物與高分子化合物結(jié)合使之生成難溶性鹽。如將加壓素與鞣酸生成鞣酸加壓素后制成油混懸劑，一次肌注1毫升，可維持抗利尿作用10天。三是控制藥物晶粒大小。如將胰島素與氯化鋅作用生成結(jié)晶胰島素鋅，選取10～40微米的晶粒制成特慢胰島素鋅混懸液，皮下注射后作用可維持30小時(shí)，每日僅需注射1次。

凝膠型注射劑

近年來(lái)采用生物降解聚合物聚乳酸（PLA）、乳酸－羥基乙酸共聚物（PLGA）等和某些兩親溶劑相溶解，藥物與這些聚合物溶液混溶后制成凝膠注射劑，國(guó)外有諸多研究報(bào)道。Dunm等應(yīng)用PLA制備鹽酸多西環(huán)素緩釋注射凝膠，用于牙周袋內(nèi)注射。由于PLA遇組織中的水性液體立即凝結(jié)成固體骨架，并黏附于牙周袋中，藥物可通過(guò)骨架緩慢釋放作用于牙周袋內(nèi)的細(xì)菌。張蜀等報(bào)道，在選定聚合物型號(hào)、聚合物濃度和溶劑等因素，采用正交試驗(yàn)篩選鹽酸多西環(huán)素緩釋注射凝膠的最優(yōu)處方后認(rèn)為，以N－甲基－2－吡咯烷酮為溶劑，PLGA7∶3濃度為10％制備的凝膠，可確保藥物緩釋時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7天。

微囊型注射劑

由于將藥物包成微囊后具有延緩藥物釋放、延長(zhǎng)藥物療效的作用，故將其應(yīng)用于注射給藥的研究一直受到人們的重視。陸彬等以甲地孕酮與戊酸雌二醇為囊心物，以復(fù)凝法包囊，制成復(fù)方甲地孕酮微囊注射劑。經(jīng)與未微囊化的復(fù)方甲地孕酮混懸劑作動(dòng)物肌內(nèi)殘留率的對(duì)比研究表明，微囊注射液在家兔肌內(nèi)殘留一半所需時(shí)間為11.4天，而未微囊化混懸劑僅為5.6天。微囊注射劑經(jīng)臨床使用434例，5351周期，1個(gè)月注射1支，有效率達(dá)99.12％，已成為重要的女性長(zhǎng)效避孕藥。

微球型注射劑

近20多年來(lái)，各國(guó)學(xué)者紛紛將微球應(yīng)用于多肽、蛋白質(zhì)類給藥系統(tǒng)的研究，并已取得可喜的成果。在多肽緩釋注射劑中，首推黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物微球的研究最為成功。1986年由法國(guó)Ipson公司開(kāi)發(fā)上市的曲普瑞林PL鄄GA微球，肌內(nèi)注射可維持療效28天以上。由日本武田制藥公司開(kāi)發(fā)于1989年上市的亮丙瑞林微球，供皮下注射，緩釋時(shí)間為1個(gè)月。經(jīng)114例前列腺癌患者的治療觀察，有效率達(dá)71.1％。瞿文等研制的緩釋丙氨瑞林微球給大鼠皮下注射后，首日釋藥15.1％，后以平均每日2.3％的速度釋藥5周。此外，Syntex公司開(kāi)發(fā)的那法瑞林微球注射劑也已進(jìn)入Ⅱ期臨床。

將疫苗包裹在可生物降解的聚合物中，一次注射后抗原在體內(nèi)可連續(xù)釋放數(shù)周甚至數(shù)月，由此產(chǎn)生的持續(xù)抗體水平甚至可相當(dāng)于多次注射的脈沖式給藥，這種劑型稱一次性注射疫苗。破傷風(fēng)類毒素微球是首個(gè)被世界衛(wèi)生組織（WHO）批準(zhǔn)的一次性注射疫苗。其速釋部分發(fā)生在微球注射后的突釋效應(yīng)期內(nèi)，第二釋放相發(fā)生在注射后3～11周。目前正在研究中的一次性注射疫苗有葡萄球菌腸毒素微球、白喉類毒素微球等。

此外，有報(bào)道避孕藥炔諾酮乳酸微球經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)表明，一次肌注后有效期可達(dá)3～6個(gè)月。還有人研制了含甾體抗炎藥的白蛋白微球，將其注射于雄兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)，與單用藥物混懸劑比較，潑尼松龍血藥水平可延續(xù)8日，去炎松可延續(xù)15日。

脂質(zhì)體注射劑

脂質(zhì)體除具有靶向性外，另一個(gè)特點(diǎn)是緩釋性。據(jù)報(bào)道，按6毫克/千克劑量靜注阿霉素和阿霉素脂質(zhì)體后，在體內(nèi)的消除半衰期前者為17.3小時(shí)，后者卻達(dá)69.3小時(shí)。Assil等將鹽酸阿糖胞苷和鹽酸阿糖胞苷脂質(zhì)體作結(jié)膜下注射，發(fā)現(xiàn)其組織半衰期分別為0.2小時(shí)和52.5小時(shí)。前者經(jīng)8小時(shí)后剩余量不到1％，而后者經(jīng)72小時(shí)后藥物還剩余30％。有人將干擾素γ、白介素I、腫瘤壞死因子等包于脂質(zhì)體中，靜注后表明也能達(dá)到緩釋的效果。經(jīng)各國(guó)學(xué)者努力，目前已有阿霉素脂質(zhì)體、柔紅霉素脂質(zhì)體等陸續(xù)上市。隨著對(duì)脂質(zhì)體研究的不斷深入，毋庸置疑將會(huì)開(kāi)發(fā)出更多具有緩釋、控釋作用的脂質(zhì)體注射劑應(yīng)用于臨床。