《細(xì)胞和分子免疫學(xué)》 （七）IL-7

1982年Whitlock建立了骨髓長(zhǎng)期培養(yǎng)系統(tǒng)（LTBMC)，使得人們有可能對(duì)B細(xì)胞前體的增殖和分化進(jìn)行深入的研究。由于B細(xì)胞前體的生長(zhǎng)對(duì)于基質(zhì)細(xì)胞有嚴(yán)格的依賴性，推測(cè)骨髓基質(zhì)細(xì)胞可能分泌一種B細(xì)胞前體細(xì)胞的生長(zhǎng)刺激因子。1988年Namen等應(yīng)用LTBMC獲得一株SV40病毒轉(zhuǎn)染的骨髓基質(zhì)細(xì)胞株（bone marrow stromal cell line)IXN/A6，能分泌一種前B細(xì)胞刺激因子，起初命名為淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)素（lymphopoietin-1，LP-1），或小鼠前B細(xì)胞生長(zhǎng)因子（murine pre-B cell growth factor)，1988年統(tǒng)一命名為IL-7。

1.IL-7的產(chǎn)生　由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和胸腺基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，以IL-7 cDNA為探針，在小鼠胸腺、脾、腎、肝等細(xì)胞中均測(cè)得有IL-7mRNA存在，但大小不一。

2.IL-7的分子結(jié)構(gòu)和基因　天然IL-7分子量約為25kDa，在69和90位氨基酸殘基有N糖基化點(diǎn)，分子內(nèi)有6個(gè)半胱氨酸，可能參與鏈內(nèi)二硫鍵的形成，對(duì)IL-7的生物學(xué)活性起重要作用。1988年Namen等用IXN/A6細(xì)胞株建立cDNA文庫(kù)，篩選出IL-7的cDNA，經(jīng)克隆后COS-7細(xì)胞中表達(dá)出有活性IL-7。小鼠IL-7前體有154氨基酸殘基，25氨基酸殘基的信號(hào)肽，成熟的IL-7由129氨基酸殘基組成，推算裸肽分子量為14.9kDa，小于天然IL-7，但活性類似。1989年Goodwin以小鼠IL-7cDNA為探針，從人肝癌細(xì)胞系cDNA文中，獲得與小鼠IL-7 cDNA高度同源的人IL-7cDNA克隆，并在COS細(xì)胞中得到表達(dá)。人IL-7基因定位于第8號(hào)染色體。rHuIL-7分子有177個(gè)氨基酸，包括25個(gè)氨基酸先導(dǎo)序列，成熟IL-7分子有152個(gè)氨基酸，裸肽分子量17.4kDa，與小鼠IL-7有60%同源性。IL-7對(duì)pH改變（pH2.1～8)、SDS、熱等理化因素均有一定的抵抗。

3.IL-7受體　IL-7依賴的小鼠IXN/2b基質(zhì)細(xì)胞表面存在高親和力（Kd～1×10-10M）和低親和力（Kd～4×10-8M)兩種類型受體。每個(gè)細(xì)胞約有2000～2500個(gè)受體，其中15～20%為高親和力型。在Pre-B、胸腺細(xì)胞、部分T細(xì)胞株上和某些巨噬細(xì)胞腫瘤細(xì)胞株上有IL-7R，成熟B細(xì)胞上無(wú)IL-7R表達(dá)。不成熟B細(xì)胞前體所表達(dá)的IL-7R與酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑密切相關(guān)，酪氨酸磷酸化是IL-7R介導(dǎo)的跨膜信號(hào)產(chǎn)生和傳遞過(guò)程中必不可少的步驟。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種由于mRNA的不同剪接所產(chǎn)生的可溶性IL-7R，可有效地結(jié)合IL-7，可能是IL-7是一種抑制物。最近研究表明，IL-7R屬于紅細(xì)胞生成素受本超家族成員，并有1個(gè)Ⅲ型纖維粘連蛋白結(jié)構(gòu)域。

4.IL-7的生物學(xué)活性　人IL-7可作用于小鼠的前B細(xì)胞，小鼠IL-7對(duì)人前B細(xì)胞則無(wú)刺激作用。目前所知IL-7的主要生物學(xué)活性有以下幾方面。

（1）B細(xì)胞：刺激Pre～B細(xì)胞（B220+）的生長(zhǎng)，TGF-β對(duì)此有抑制作用，但不被抗IL-4、抗IL-6McAb以及抗IL-2R、IL-3R和IL-5R的McAbs所抑制。對(duì)骨髓中淋巴干細(xì)胞的分化可能也有刺激作用。純化IL-7在10-13M即可刺激IXN/2b細(xì)胞增殖。

（2）胸腺細(xì)胞：促進(jìn)胸腺中CD4-CD8-和CD4+CD8+細(xì)胞亞群的增殖。

（3）T細(xì)胞：促進(jìn)混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)（MLC）或PMA刺激T細(xì)胞的增殖，協(xié)同ConA刺激T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2以及IL-2R和ICAM-1的表達(dá)。IL-7誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖可通過(guò)IL-2依賴和不依賴兩種途徑。

（4）誘導(dǎo)人PBMC產(chǎn)生LAK活性，加入IL-2抗血清對(duì)LAK活性無(wú)顯著變化，表明IL-7這種誘導(dǎo)LAK活性作用不依賴IL-2，IL-7誘導(dǎo)LAK的前體細(xì)胞主要來(lái)血PBMC中的NK。IL-4對(duì)這種誘導(dǎo)作用有抑制效應(yīng)，抗IL-4抗血清可使IL-7誘導(dǎo)LAK活性提高4～10倍。