《藥理學(xué)》 氯丙嗪

氯丙嗪（chlorpromazine）又稱(chēng)冬眠靈（wintermin）。

【體內(nèi)過(guò)程】口服或注射均易吸收，但吸收速度受劑型、胃內(nèi)食物的影響，如同時(shí)服用膽堿受體阻斷藥，可顯著延緩其吸收。口服氯丙嗪2～4小時(shí)血漿藥物濃度達(dá)峰值，肌注吸收迅速，但因刺激性強(qiáng)應(yīng)深部注射，其生物利用度比口服大3～4倍，這與口服具有首過(guò)效應(yīng)有關(guān)。吸收后，約90%與血漿蛋白結(jié)合。氯丙嗪具有高親脂性，易透過(guò)血腦屏障，腦組織中分布較廣，以下丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和海馬等部位濃度最高，腦內(nèi)濃度可達(dá)血漿濃度的10倍。氯丙嗪主要經(jīng)肝微粒體酶代謝成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或羥化產(chǎn)物及葡萄糖醛酸結(jié)合物。氯丙嗪及其代謝物主要經(jīng)腎排泄。老年患者對(duì)氯丙嗪的代謝與消除速率減慢。不同個(gè)體口服相同劑量氯丙嗪后，血漿藥物濃度相差可達(dá)10倍以上，因此，臨床用藥應(yīng)個(gè)體化。氯丙嗪排泄緩慢，停藥后2～6周，甚至6個(gè)月，尿中仍可檢出，這可能是氯丙嗪脂溶性高，蓄積于脂肪組織的結(jié)果。

【藥理作用及臨床應(yīng)用】氯丙嗪主要對(duì)DA受體有阻斷作用，另外也能阻斷α受體和M受體等。因此，其藥理作用廣泛而復(fù)雜。

DA受體存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。至少有D1和D2二種亞型。D1受體與GS蛋白相偶聯(lián)，激動(dòng)時(shí)可經(jīng)GS蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加。在外周引起血管擴(kuò)張，心肌收縮增強(qiáng)。但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能尚不清楚。D2受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)見(jiàn)于腦內(nèi)DA能神經(jīng)通路。腦內(nèi)DA通路有多條，其中主要的是黑質(zhì)-紋狀體通路、中腦-邊緣葉通路和中腦-皮質(zhì)通路。前者與錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，后兩條通路與精神、情緒及行為活動(dòng)有關(guān)。此外還有結(jié)節(jié)-漏斗通路，與調(diào)控下丘腦某些激素的分泌有關(guān)。D2受體與Gi蛋白相偶聯(lián)，激動(dòng)時(shí)抑制腺苷酸環(huán)化酶，另還能開(kāi)放鉀通道。氯丙嗪對(duì)腦內(nèi)DA受體缺乏特異的選擇性，因而作用多樣。

1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)

（1）抗精神病作用 正常人一次口服氯丙嗪100mg后，出現(xiàn)安定、鎮(zhèn)靜、感情淡漠和對(duì)周?chē)挛锷倨鸱磻?yīng)，在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡。精神病患者用藥后，在不引起過(guò)分鎮(zhèn)靜的情況下，可迅速控制興奮躁動(dòng)。繼續(xù)用藥，可使幻覺(jué)、妄想、躁狂及精神運(yùn)動(dòng)性興奮逐漸消失，理智恢復(fù)，情緒安定，生活自理。氯丙嗪抗幻覺(jué)及抗妄想作用一般需連續(xù)用藥6周至6個(gè)月才充分顯效，且無(wú)耐受性。但連續(xù)用藥后，安定及鎮(zhèn)靜作用則逐漸減弱，出現(xiàn)耐受性。

臨床上主要應(yīng)用氯丙嗪治療各型精神分裂癥，對(duì)急性患者療效較好，但無(wú)根治作用，必須長(zhǎng)期服用以維持療效，減少?gòu)?fù)發(fā)。此外，也可用于治療躁狂癥及其他精神病伴有的興奮、緊張及妄想等癥狀。

氯丙嗪抗精神病的作用機(jī)制未定。早年發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類(lèi)可提高動(dòng)物腦內(nèi)DA的主要代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA）的生成率。這意味著DA的更新增加，因而推測(cè)這是由于吩噻嗪類(lèi)阻斷了腦內(nèi)DA受體，代償性地加速了突觸前膜中DA的合成與代謝的結(jié)果。還發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類(lèi)增加DA的更新率與其作用強(qiáng)度相平行。后又發(fā)現(xiàn)，吩噻嗪類(lèi)可抑制腦內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶活性。對(duì)該酶的抑制程度又與它們的臨床療效相一致。此外，以放射配體結(jié)合分析法又發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類(lèi)可與3H-氟哌啶醇及3H-DA競(jìng)爭(zhēng)腦內(nèi)特異性結(jié)合部位（DA受），而競(jìng)爭(zhēng)力的強(qiáng)弱與吩噻嗪類(lèi)抗精神病作用強(qiáng)度相平行。目前認(rèn)為精神分裂癥的臨床癥狀是由于腦內(nèi)DA功能過(guò)強(qiáng)所致，且腦內(nèi)D2受體密度已特異性地增高。吩噻嗪類(lèi)是D2受體的強(qiáng)大拮抗劑。因此認(rèn)為吩噻嗪類(lèi)抗精神病的作用是通過(guò)阻斷中腦-邊緣葉及中腦-皮質(zhì)通路中的D2受體而發(fā)生的。

（2）鎮(zhèn)吐作用氯丙嗪有強(qiáng)大鎮(zhèn)吐作用，可對(duì)抗去水嗎啡的催吐作用，大劑量則直接抑制嘔吐中樞。去水嗎啡對(duì)延腦第四腦室底部極后

■［此處缺少一些內(nèi)容］■

系的影響 氯丙嗪阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的D2受體，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)勢(shì)。因而在長(zhǎng)期大量應(yīng)用時(shí)可出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)。

2．植物神經(jīng)系統(tǒng)氯丙嗪具有明顯的α受體阻斷作用，可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)，同時(shí)還能抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞，并有直接舒張血管平滑肌的作用，因而擴(kuò)張血管、降低血壓。但反復(fù)用藥降壓作用減弱，故不適于高血壓病的治療。氯丙嗪尚可阻斷M膽堿受體，但作用弱，無(wú)治療意義。

3．內(nèi)分泌系統(tǒng) 結(jié)節(jié)-漏斗處DA通路的主要功能是調(diào)控下丘腦某些激素的分泌。氯丙嗪可阻斷該通路的D2受體，減少下丘腦釋放催乳素抑制因子，因而使催乳素分泌增加，引起乳房腫大及泌乳。乳腺癌患者禁用氯丙嗪。此外能抑制促性腺釋放激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少，引起排卵延遲；以及抑制促皮質(zhì)激素和生長(zhǎng)激素的分泌。后一作用可試用于治療巨人癥。

【不良反應(yīng)】氯丙嗪安全范圍大，但長(zhǎng)期大量應(yīng)用，不良反應(yīng)較多。

1．一般不良反應(yīng)有嗜睡、無(wú)力、視力模糊、鼻塞、心動(dòng)過(guò)速、口干、便秘等中樞神經(jīng)及植物神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。長(zhǎng)期應(yīng)用可致乳房腫大、閉經(jīng)及生長(zhǎng)減慢等。氯丙嗪局部刺激性較強(qiáng)，不應(yīng)作皮上注射。靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，應(yīng)以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。靜注或肌注后，可出現(xiàn)體位性低血壓，應(yīng)囑患者臥床1～2小時(shí)后方可緩慢起立。

2．錐體外系反應(yīng)是長(zhǎng)期大量應(yīng)用氯丙嗪治療精神分裂癥時(shí)最常見(jiàn)的副作用，其發(fā)生率與藥物劑量、療程和個(gè)體因素有關(guān)。其表現(xiàn)為：①帕金森綜合征，出現(xiàn)肌張力增高、面容呆板（面具臉）、動(dòng)作遲緩、肌肉震顫、流涎等；②急性肌張力障礙多出現(xiàn)于用藥后1～5天，由于舌、面、頸及背部肌肉痙攣，患者出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難；③靜坐不能（akathisia）患者出現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊。以上三種癥狀可用膽堿受體阻斷藥安坦緩解之。此外還可引起一種少見(jiàn)的錐體外系反應(yīng)癥狀，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardivedyskinesia）或遲發(fā)性多動(dòng)癥，表現(xiàn)為不自主、有節(jié)律的刻板運(yùn)動(dòng)，出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)癥，如吸吮、舐舌、咀嚼等。若早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥可以恢復(fù)，但也有停藥后仍難恢復(fù)。應(yīng)用膽堿受體阻斷藥反可使之加重。造成遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的原因可能與氯丙嗪長(zhǎng)期阻斷突觸后DA受體，使DA受體數(shù)目增加，即向上調(diào)節(jié)有關(guān)。

3．過(guò)敏反應(yīng)常見(jiàn)皮疹、光敏性皮炎。少數(shù)患者出現(xiàn)肝細(xì)胞內(nèi)微膽管阻塞性黃疸。也有少數(shù)患者出現(xiàn)急性粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)立即停藥，并用抗生素預(yù)防感染。

【急性中毒】一次吞服超大劑量（1～2克）氯丙嗪后，可發(fā)生急性中毒，出現(xiàn)昏睡、血壓下降達(dá)休克水平，并出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、心電圖異常（P-R間期或Q-T間期延長(zhǎng)，T波低平或倒置），應(yīng)立即進(jìn)行對(duì)癥治療。

【禁忌證】氯丙嗪能降低驚厥閾，誘發(fā)癲癇，有癲癇史者禁用?；杳曰颊撸ㄌ貏e是應(yīng)用中樞抑制藥后）禁用。伴有心血管疾病的老年患者慎用，冠心病患者易致猝死應(yīng)加注意。嚴(yán)重肝功能損害者禁用。