《藥理學(xué)》 苯氧酸類

氯貝特（氯貝丁酯，clofibrate）又名安妥明（atromid-s）是最早應(yīng)用的苯氧酸（fibric acid）衍化物，降脂作用明顯，但不良反應(yīng)多而嚴(yán)重。新的苯氧酸類藥效強(qiáng)毒性低，有吉非貝齊（gemfibrozil），苯扎貝特（bezafibrate）、非諾貝特（fenofibrate）、環(huán)丙貝特（ciprofibrate）等。

【藥理作用】口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。對LDL作用與患者血漿中TG水平有關(guān)。對單純高甘油三酯血癥患者的LDL無影響，但對單純高膽固醇血癥患者的LDL可下降15%。此外，本類藥物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。

降低血漿TG、VLDL、IDL作用與增加脂蛋白脂酶活性，促進(jìn)TG代謝有關(guān)，也與減少VLDL在肝臟中合成與分泌有關(guān)。升高HDL作用是降低VLDL的結(jié)果。正常時VLDL中的甘油三酯與HDL中的膽固醇酯有相互交換作用。VLDL減少，使交換減弱，膽固醇酯留于HDL中，使HDL升高。

【體內(nèi)過程】口服吸收迅速而完全，數(shù)小時即達(dá)血藥濃度高峰，水解后放出有活性的酸基，能與血漿蛋白結(jié)合。部分有肝腸循環(huán)，主要以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式從腎臟排出。

【臨床應(yīng)用】本類藥物以降TG、VLDL及IDL為主，所以臨床應(yīng)用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂癥。尤其對家族性Ⅲ型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。對HDL-c下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。

【不良反應(yīng)】苯氧酸類藥物不良反應(yīng)較輕。有輕度腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)。偶有皮疹、脫發(fā)、視物模糊、血象異常等。

HMG-CoA還原酶抑制劑

HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A，3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A）還原酶抑制劑最早是從霉菌培養(yǎng)液中提取，有美伐他汀（mevastatin）、樂伐他?。╨ovastatin）、以后又有美伐他汀的羥基化、甲基化衍生物普伐他?。╬ravastatin）、塞伐他?。╯imvastatin）。美伐他汀藥效弱而不良反應(yīng)多，未用于臨床。

【藥理作用】能明顯降低血漿TC和LDL-c.患者每天服用本類藥物10～40mg,血漿TC與LDL-c可下降20%～40%。如與膽汁酸結(jié)合樹脂合用，作用更強(qiáng)，也使VLDL明顯下降，對TG作用較弱，可使HDL-c上升。能抑制肝臟合成膽固醇的限速酶HMG-CoA還原酶活性，從而阻斷HMG-CoA向甲基二羥戊酸轉(zhuǎn)化，使肝內(nèi)膽固醇合成減少。由于肝內(nèi)膽固醇含量下降，可解除對LDL受體基因抑制，使LDL受體合成增加，從而使血漿中LDL、IDL大量被攝入肝臟，使血漿LDL-c、IDL-c降低，由于肝臟膽固醇減少，使VLDL合成減少。降LDL-c作用以樂伐他汀最強(qiáng)，普伐他汀最弱。

【體內(nèi)過程】樂伐他汀和塞伐他汀口服后在肝臟將內(nèi)酯環(huán)打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。用藥后1.3～2.4小時血藥濃度達(dá)到高峰。原藥和代謝活性物質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合率為95%左右。大部分藥物分布于肝臟，隨膽汁排出。

【臨床應(yīng)用】對原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、Ⅲ型高脂蛋白血癥，以及糖尿病性、腎性高脂血癥均為首選藥物。對純合子家族性高膽固醇血癥無降低LDL-c功效，但可使VLDL下降。

【不良反應(yīng)】本類藥物不良反應(yīng)輕。約10%患者有輕度胃腸癥狀、頭痛或皮疹。少數(shù)患者有血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉觸痛。超大劑量樂伐他汀可引起狗白內(nèi)障，臨床應(yīng)用尚未發(fā)現(xiàn)，但應(yīng)注意。

表25-2 常用調(diào)血脂藥對血脂水平的影響

藥 物劑量（日）效應(yīng)TCLDL-cTGHDL-c膽汁酸結(jié)合樹脂24～30g↓20%↓20%～25%無或↑↑3%～5%煙酸4g↓25%↓25%↓20%～50%↑15%～30%吉非貝齊1200mg↓15%↓10%～15%↓20%～50%↑20%HMC-CoA還原酶抑制劑10～40mg↓15%～30%↓20%～40%↓10%～25%↑2%～12%