《病理學(xué)》 第二節(jié)　血吸蟲病

血吸蟲?。╯chistosomiasis）是由血吸蟲寄生于人體引起的地方性寄生蟲病。寄生于人體的血吸蟲主要有三種：即流行于非洲北部的埃及血吸蟲（Schistosoma haematobium）；流行于拉丁美洲及非洲中部的曼氏血吸蟲（Schistosoma　mansoni）以及流行于亞洲的日本血吸蟲（Schistosoma japanicum）。在我國因只有日本血吸蟲病流行，故通常將日本血吸蟲病簡稱為血吸蟲病。

根據(jù)1972年在湖南長沙馬王堆一號墓出土的西漢女尸及1975年在湖北江陵出土的西漢男尸內(nèi)皆發(fā)現(xiàn)有大量典型血吸蟲卵的事實(shí)，證明在2100多年前我國已有血吸蟲病的流行。本病在我國主要流行于長江流域及其以南的十三個(gè)省市的廣大水稻作物地區(qū)，尤以江蘇、浙江、安徽、湖北、湖南、江西等省及上海市效較為嚴(yán)重。過去本病流行猖獗，對廣大勞動人民的健康危害極大。新中國成立后，積極發(fā)展了防治工作，廣東、廣西、福建、江蘇和上海等五個(gè)省市和全國270多個(gè)縣已基本消滅了血吸蟲病。

【病因及感染途徑】

日本血吸蟲的生活史可分為蟲卵、毛蚴、胞蚴、尾蚴、童蟲及成蟲等階段。成蟲以人體或其他哺乳動物如狗、貓、豬、牛及馬等為終宿主，自毛蚴至尾蚴的發(fā)育繁殖階段以釘螺為中間宿主。

血吸蟲蟲卵隨同病人或病畜的糞便排入水中，卵內(nèi)的毛蚴成熟孵化，破殼而出，以后鉆入釘螺體內(nèi)，經(jīng)過母胞蚴及子胞蚴階段后，大量尾蚴發(fā)育成熟，并游動于水中。當(dāng)人畜與疫水接觸時(shí)，尾蚴借其頭腺分泌的溶組織酶作用和其肌肉收縮的機(jī)械運(yùn)動，很快鉆入皮膚（或粘膜）并脫去尾部變?yōu)橥x。童蟲經(jīng)小靜脈或淋巴管進(jìn)入血液循環(huán)，再經(jīng)右心而到達(dá)肺。以后由肺的毛細(xì)血管經(jīng)肺靜脈而入大循環(huán)向全身散布。只有進(jìn)入腸系膜靜脈的童蟲，才能繼續(xù)發(fā)育為成蟲，其余多在途中夭折。通常在感染尾蚴后3周左右即可發(fā)育為成蟲，雌雄成蟲交配后即可產(chǎn)卵。蟲卵隨門靜脈血流順流到肝，或逆流入腸壁而沉著在組織內(nèi)，約經(jīng)11天左右逐漸發(fā)育為成熟蟲卵，內(nèi)含毛蚴。腸壁內(nèi)的蟲卵可破壞腸粘膜而進(jìn)入腸腔，并隨糞便排出體外，再重演生活周期。蟲卵在組織內(nèi)的壽命約為21天左右。雌雄合抱的成蟲在人體內(nèi)的壽命一般為3～4年。

【病變和發(fā)病機(jī)制】

血吸蟲發(fā)育階段中的尾蚴、童蟲及成蟲、蟲卵等均可引起病變，但以蟲卵引起的病變最嚴(yán)重，危害也最大。

1．尾蚴及童蟲引起的病變

（1）尾蚴性皮炎：尾蚴侵入皮膚后，可引起皮膚的炎癥反應(yīng)，稱為尾蚴性皮炎（cercarial dermatitis）。多發(fā)生于重復(fù)感染的患者，一般在尾蚴鉆入皮膚后數(shù)小時(shí)至2～3日內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為紅色小丘疹，奇癢，經(jīng)數(shù)日后可自然消退。鏡下見真皮充血、出血及水腫，起初有中性及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，以后主要為密集的單核細(xì)胞浸潤。

目前認(rèn)為本病的發(fā)病機(jī)制主要與遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)證明，轉(zhuǎn)移感染小鼠的淋巴細(xì)胞給正常小鼠，再接種尾蚴，經(jīng)1～2天，局部童蟲周圍有單核細(xì)胞浸潤。在反應(yīng)早期可能有抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與。

（2）肺部病變：童蟲移行到肺時(shí)，部分可穿破肺泡壁毛細(xì)血管，游出到肺組織中，引起點(diǎn)狀出血及白細(xì)胞浸潤（約在感染后1～2天）并可有血管炎改變，但病變一般輕微而短暫。

童蟲經(jīng)大循環(huán)移行到其他器官時(shí)也可引起與肺類似的改變。

童蟲所引起的各器官點(diǎn)狀出血除與童蟲的機(jī)械作用有關(guān)外，還與其代謝產(chǎn)物或蟲體死亡后蛋白分解產(chǎn)物所致人體組織的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。

宿主感染血吸蟲后得到獲得性免疫，對再感染產(chǎn)生不同程度的抵抗力。其機(jī)制為抗體依賴、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)，由IgE或IgG2a抗體，巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等參與。主要作用于表面有抗原表達(dá)的幼齡童蟲，嗜酸性粒細(xì)胞有IgG和IgE的Fc受體，當(dāng)抗體包被童蟲后其Fc段與Fc受體結(jié)合，并使嗜酸性粒細(xì)胞粘附在童蟲表面且脫顆粒，釋出細(xì)胞毒性物質(zhì)，而起殺傷作用。巨噬細(xì)胞也是非常重要的效應(yīng)細(xì)胞。

2．成蟲引起的病變血吸蟲在門靜脈系統(tǒng)內(nèi)發(fā)育成熟后，其代謝產(chǎn)物可使機(jī)體發(fā)生貧血、嗜酸性粒細(xì)胞增多、脾腫大、靜脈內(nèi)膜炎及靜脈周圍炎等。在肝、脾的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞內(nèi)，常見有黑褐色血吸蟲色素沉著，是成蟲吞食紅細(xì)胞后，在蟲體內(nèi)珠蛋白酶作用下，使血紅蛋白分解而形成的一種血紅素樣色素，同樣的色素也見于成蟲的腸道內(nèi)。活的成蟲本身在靜脈內(nèi)不引起宿主反應(yīng)，其解釋是成蟲的表膜內(nèi)含有宿主的抗原，被宿主認(rèn)為是“自我”組織而逃避了免疫攻擊。成蟲死亡后，多在肝內(nèi)分解，產(chǎn)生毒性，可引起明顯的靜脈炎和靜脈周圍炎。死亡蟲體周圍組織壞死，大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，形成嗜酸性膿腫，與血絲蟲成蟲死亡后引起的變化相似。

3．蟲卵引起的變化蟲卵沉著所引起的損害是最主要的病變，蟲卵除主要沉著于乙狀結(jié)腸和直腸壁以及肝外，也常見于回腸末段、闌尾及升結(jié)腸等處。肺、腦等其他器官有時(shí)也可見到。未成熟的蟲卵所引起的病變輕微；含毛蚴的成熟蟲卵往往引起蟲卵結(jié)節(jié)形成。按其病變發(fā)展過程可分為急性蟲卵結(jié)節(jié)和慢性蟲卵結(jié)節(jié)兩種。

（1）急性蟲卵結(jié)節(jié)：肉眼觀為灰黃色、粟粒至綠豆大（0.5～4mm）的小結(jié)節(jié)。鏡下見結(jié)節(jié)中央常有1～2個(gè)成熟蟲卵，也偶可多達(dá)20個(gè)以上。這些成熟蟲卵的卵殼上附有放射狀嗜酸性的棒狀體，也稱為Hoeppli現(xiàn)象，用免疫熒光法已證實(shí)為抗原抗體復(fù)合物。蟲卵周圍是一片無結(jié)構(gòu)的顆粒狀壞死物質(zhì)及大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。因其病變類似膿腫，故也稱為嗜酸性膿腫（圖19-5）。在壞死組織中可混雜多數(shù)菱形或多面形屈光性蛋白質(zhì)晶體，即Charcot-Leyden結(jié)晶，系嗜酸性粒細(xì)胞的嗜酸性顆粒互相融合而成。隨后蟲卵周圍產(chǎn)生肉芽組織層，其中有以嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤，還有單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及少量中性粒細(xì)胞。隨著病程的發(fā)展，肉芽組織層逐漸向蟲卵結(jié)節(jié)中央生長，并出現(xiàn)圍繞結(jié)節(jié)呈放射狀排列的類上皮細(xì)胞層。類上皮細(xì)胞層逐漸加寬，嗜酸性粒細(xì)胞顯著減少，構(gòu)成晚期急性蟲卵結(jié)節(jié)（圖19-6），這是向慢性蟲卵結(jié)節(jié)發(fā)展的過渡階段。

圖19-5 肝血吸蟲病之急性蟲卵結(jié)節(jié)

結(jié)節(jié)中心有一成熟蟲卵，卵殼表面可見放射狀物質(zhì)，周圍廣泛壞死伴大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤

圖19-6 血吸蟲病之晚期急性蟲卵結(jié)節(jié)

壞死區(qū)及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤范圍縮小，其周圍出現(xiàn)放射狀排列的類上皮細(xì)胞層

（2）慢性蟲卵結(jié)節(jié)：急性蟲卵結(jié)節(jié)經(jīng)10余天后，蟲卵內(nèi)毛蚴死亡，壞死物質(zhì)逐漸被吸收，蟲卵破裂或鈣化，其周圍除類上皮細(xì)胞外，出現(xiàn)異物巨細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，形態(tài)上似結(jié)核結(jié)節(jié)，故稱為假結(jié)核結(jié)節(jié)（圖19-7）。少數(shù)蟲卵結(jié)節(jié)一開始即為假結(jié)核結(jié)節(jié)，而不經(jīng)過急性蟲卵結(jié)節(jié)階段。最后，假結(jié)核結(jié)節(jié)中的類上皮細(xì)胞為纖維母細(xì)胞代替，并產(chǎn)生膠原纖維，使結(jié)節(jié)纖維化。其中央的卵殼碎片及鈣化的死卵可長期存留。

圖19-7 血吸蟲病之慢性蟲卵結(jié)節(jié)

結(jié)節(jié)中央有破裂和鈣化的蟲卵，其周圍有類上皮細(xì)胞和異物巨細(xì)胞，形成假結(jié)核結(jié)節(jié)

目前認(rèn)為蟲卵結(jié)節(jié)的形成主要是由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)的結(jié)果。誘發(fā)蟲卵結(jié)節(jié)的抗原來自成熟蟲卵中毛蚴所分泌的可溶性卵抗原（soluble egg antigen，SEA），是一種含蛋白質(zhì)、糖蛋白、多糖和酶的異質(zhì)性混合物，其糖蛋白中的某些成分，如MSA，gp-2是引起蟲卵肉芽腫的主要抗原。活毛蚴分泌的抗原，透過卵殼上的微孔，持續(xù)穩(wěn)定地釋出，使機(jī)體致敏。經(jīng)巨噬細(xì)胞吞噬、加工的抗原，傳遞給輔助性T細(xì)胞（TH），致敏的TH產(chǎn)生多種淋巴因子，如巨噬細(xì)胞激活因子（MAF）、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（ECF）等，引起巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等聚集于蟲卵周圍而形成蟲卵肉芽腫。實(shí)驗(yàn)證明淋巴細(xì)胞或抗巨噬細(xì)胞的血清、細(xì)胞免疫抑制藥物等均能抑制致敏小鼠蟲卵肉芽腫的形成。新生期摘除胸腺的小鼠和先天性無胸腺裸鼠體內(nèi)形成的蟲卵肉芽腫均較對照組小。致敏小鼠和感染小鼠的淋巴細(xì)胞可將致敏被動地轉(zhuǎn)移給受體小鼠，這些都說明T細(xì)胞在蟲卵肉芽形成過程中起重要作用。除細(xì)胞免疫外，在急性蟲卵結(jié)節(jié)形成過程中，毛蚴分泌的SEA刺激宿主產(chǎn)生抗體，在蟲卵周圍形成免疫復(fù)合物，Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)亦可能參與蟲卵結(jié)節(jié)的形成。

這種肉芽腫的形成是宿主對蟲卵的一種免疫應(yīng)答，使蟲卵變性、破壞、被吞噬和清除，還可以隔離和中和蟲卵釋放的抗原及毒性物質(zhì)，起局部免疫屏障作用。另一方面，在早期肉芽腫內(nèi)即可測出纖維連結(jié)蛋白（FN），體外培養(yǎng)的肉芽腫能分泌纖維母細(xì)胞生長因子（FGF），說明蟲卵結(jié)節(jié)能破壞宿主正常組織并導(dǎo)致器官纖維化。

【主要器官的病變及其后果】

1．結(jié)腸病變常累及全部結(jié)腸，以乙狀結(jié)腸最為顯著。這是因?yàn)槿毡狙x成蟲多寄生于腸系膜下靜脈和痔上靜脈的緣故。

早期肉眼觀，腸粘膜紅腫，呈急性卡他性炎，隱約可見褐色或灰黃色細(xì)顆粒狀扁平隆起的病灶（蟲卵堆積所致），直徑約0.5～1cm左右。病灶中央可發(fā)生壞死脫落形成淺表潰瘍，其邊緣常有充血。蟲卵可隨壞死組織脫落入腸腔，在糞便中可查見蟲卵。鏡下，見粘膜及粘膜下層有成堆蟲卵堆積，形成急性蟲卵結(jié)節(jié)，尤以粘膜下層為明顯。潰瘍一般較小且表淺，深達(dá)粘膜肌層或粘膜下層，如鄰近的小潰瘍互相融合，可形成較大潰瘍。在腸病變的早期，臨床可出現(xiàn)腹痛、腹瀉等痢疾樣癥狀。

隨著病變的發(fā)展形成假結(jié)核結(jié)節(jié)，最后發(fā)生纖維化，蟲卵也逐漸死亡及鈣化。由于蟲卵的反復(fù)沉著，引起腸粘膜反復(fù)發(fā)生潰瘍和腸壁纖維化，最終導(dǎo)致腸壁增厚變硬，甚至腸腔狹窄和腸梗阻。腸粘膜粗糙不平，萎縮，皺襞消失，除見小潰瘍外，還可見多發(fā)性小息肉（圖19-8）。由于腸壁結(jié)締組織增生，使以后到達(dá)腸壁的蟲卵難于排入腸腔，故晚期患者糞便中不易查見蟲卵，一般需做直腸粘膜壓片、活檢或皮內(nèi)試驗(yàn)等來確診本病。

圖19-8 慢性血吸蟲病的結(jié)腸

腸壁增厚，粘膜粗糙不平，多處粘膜呈息肉樣增生

腸慢性血吸蟲病可并發(fā)結(jié)腸癌，這類結(jié)腸癌的特點(diǎn)是：①發(fā)病年齡較輕，平均年齡約比一般結(jié)腸癌小8歲；②發(fā)生癌變部位和腸道血吸蟲病一致，多見于乙狀結(jié)腸及直腸，該腸段常有嚴(yán)重慢性血吸蟲病的改變；③在慢性血吸蟲病腸粘膜增生性息肉的基礎(chǔ)上有逐漸演變?yōu)榘┑倪^渡形態(tài)，偶爾可見數(shù)個(gè)息肉同時(shí)發(fā)生癌變。

2．肝肉眼觀，早期可有輕度肝腫大，表面及切面可見多個(gè)不等的灰白或灰黃色、粟粒或綠豆大小的小結(jié)節(jié)（圖19-9）。鏡下，見急性蟲卵結(jié)節(jié)，主要分布在匯管區(qū)附近，肝細(xì)胞可因而受壓萎縮，門靜脈分支可有靜脈內(nèi)膜炎改變。也可有變性及小灶性壞死。Kupffer細(xì)胞內(nèi)可見黑褐色血吸蟲色素沉著。

圖19-9 肝急性血吸蟲病

肝表面及切面上可見多數(shù)灰白色急性蟲卵結(jié)節(jié)

慢性病例肝內(nèi)可見慢性蟲卵結(jié)節(jié)和纖維化。在長期重度感染的病例，肝因嚴(yán)重纖維化而變硬、變小，導(dǎo)致血吸蟲性肝硬變。肝表面不平，有淺溝紋構(gòu)成微隆起的分區(qū)，嚴(yán)重者可形成粗大突起的結(jié)節(jié)（圖19-10）。切面上，增生的結(jié)締組織沿門靜脈分支呈樹枝狀分布，故稱為干線型或管道型肝硬變（pipe stem cirrhosis）（圖19-11）。較大門靜脈分支管壁增厚，并可有血栓形成（血栓性靜脈炎）。由于蟲卵結(jié)節(jié)主要見于匯管區(qū)，肝小葉并未遭受嚴(yán)重破壞，故不形成假小葉，與門脈性肝硬變不同。由于門靜脈分支蟲卵栓塞、靜脈內(nèi)膜炎、血栓形成和機(jī)化，以及門靜脈周圍纖維組織增生，使肝內(nèi)門靜脈分支阻塞和受壓，從而造成門靜脈高壓。因肝內(nèi)門靜脈的阻塞是竇前性的，故門靜脈高壓較門脈性肝硬變時(shí)更為顯著，臨床上常出現(xiàn)腹水、巨脾、食管靜脈曲張等后果。

圖19-10 血吸蟲病性肝硬變

肝表面呈粗大結(jié)節(jié)狀

圖19-11 血吸蟲病性肝硬變

肝切面見沿門靜脈分支有大量的纖維組織增生

3．脾早期腫大不明顯，主要由于成蟲的代謝產(chǎn)物引起的單核巨噬細(xì)胞增生所致。晚期主要由門靜脈高壓引起的脾淤血所致，此時(shí)可形成巨脾，重量可達(dá)1000g，甚至可達(dá)4000g。肉眼觀，脾質(zhì)地堅(jiān)韌，包膜增厚。切面呈暗紅色，脾小梁清楚，脾小體多不明顯，常見棕黃色的含鐵小結(jié)，有時(shí)還可見多數(shù)梗死灶。鏡下，脾竇擴(kuò)張充血，竇內(nèi)皮細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞增生，竇壁纖維組織增生而變寬。脾小體萎縮減少，單核巨噬細(xì)胞內(nèi)可見血吸蟲色素沉著。陳舊出血灶伴有鐵質(zhì)及鈣鹽沉著和纖維組織增生，形成含鐵小結(jié)（siderotic nodule）。脾內(nèi)偶見蟲卵結(jié)節(jié)。臨床上可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少等脾功能亢進(jìn)癥狀。

4．肺在部分急性病例，肺內(nèi)可出現(xiàn)多數(shù)急性蟲卵結(jié)節(jié)，其周圍肺泡出現(xiàn)炎性滲出物，X線照片類似肺的粟粒性結(jié)核。通常肺的變化甚輕微，一般不導(dǎo)致嚴(yán)重后果。關(guān)于肺內(nèi)蟲卵的來源，近年來認(rèn)為并非成蟲寄生在肺內(nèi)產(chǎn)卵，而主要是通過門－腔靜脈之間的交通枝而來。在肝內(nèi)門靜脈分支嚴(yán)重阻塞并發(fā)門靜脈高壓的患者，更易發(fā)生門－腔靜脈交通枝的開放。

5．其他器官腦的血吸蟲病主要見于大腦頂葉，也可累及額葉及枕葉，表現(xiàn)為不同時(shí)期的蟲卵結(jié)節(jié)形成和膠質(zhì)細(xì)胞增生。臨床上出現(xiàn)腦炎、癲癇發(fā)作和疑似腦內(nèi)腫瘤的占位性癥狀。關(guān)于蟲卵進(jìn)入腦的途徑，最大可能是肺部蟲卵經(jīng)肺靜脈到左心，而后由動脈血流帶入腦內(nèi)。近年來發(fā)現(xiàn)由血吸蟲感染引起的血吸蟲病腎小球腎炎，腎小球內(nèi)發(fā)現(xiàn)有IgG及補(bǔ)體C3的沉著，故屬于Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)引起的免疫復(fù)合物腎炎。在嚴(yán)重感染的病例中，胰腺、膽囊、心、腎、膀胱及子宮等器官內(nèi)也可見蟲卵沉積，但數(shù)量少，組織反應(yīng)一般不甚明顯。