《臨床營養(yǎng)學(xué)》 16.3　發(fā)病機理和病理

維生素D缺乏病的癥狀和病理決定于維生素D的生理功能?，F(xiàn)在人們知道維生素D在體內(nèi)僅是其活性代謝物的前體，當(dāng)來自食物及皮膚的維生素D經(jīng)血液進入肝臟后，在肝細胞25-羥化酶的作用下生成25-（OH）D，與血漿α球蛋白結(jié)合的25-（OH）D是維生素D在血液中主要的存在形式，它在腎臟經(jīng)25-羥維生素D-1α羥化酶（25-（OH）D-1α-hydroxylase）系統(tǒng)的作用下生成1，25-（OH）2D后，才能有效地發(fā)揮其生物作用（圖16-1）。

圖6－1　維生素D的代謝及其作用的靶組織示意圖

維生素D對鈣代謝的調(diào)節(jié)主要是通過對腸、腎、骨等靶組織的作用來實現(xiàn)的。在維生素D的各種代謝產(chǎn)物中，1，25-（OH）2D3的生物活性最強，在體內(nèi)，1，25-（OH）2D3、PTH和降鈣素（CT）是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的最重要的激素，在維生素鈣內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著重要的作用。Arnaud ,C.D(1978)將血鈣異常升高或降低時，這些激素及血、尿無機磷(SPi,UPi)與腸、腎、骨等靶組織鈣周轉(zhuǎn)(turnover) 的關(guān)系用一蝶形圖（圖16-2）來表示。

圖16－2　血清鈣的調(diào)節(jié)（據(jù)Arnaud,C.D.1978）

1，25-（OH）2D3的生成受腎臟25-（OH）D3-1α羥化酶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)控制。.低鈣、低磷膳食,血鈣、血磷降低，PTH升高，使1α-羥化酶活性增強，1，25-（OH）2D3的生成增加：相反，高鈣、高磷膳食、血磷升高，PTH減少，CT增加時，抑制1α-羥化酶的活性，使1，25-（OH）2D3的生成減少。

1，25-（OH）2D3主要通過以下三個方面的作用使血清鈣、磷的含量增加：①促進腸道鈣、磷的吸收和運轉(zhuǎn)，增加鈣、磷在體內(nèi)的存留；②提高腎小管對鈣、磷離子重吸收的能力，使尿鈣、磷的排出量減少；③在PTH的參與下，促進骨鹽的吸收，動員鈣、磷釋出。

16.3.1　維生素D缺乏對腸鈣、磷吸收的影響

現(xiàn)在人們認為腸鈣吸收的調(diào)節(jié)中，維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)起著特別重要的作用。Boyle等報道，食用低鈣飲料的大鼠，主要是通過增加1，25-（OH）2D3的生成來增進腸鈣吸收的；Malm 證明人在食物鈣的攝入量減少時，主要靠增加腸道鈣的吸收率來防止負鈣平衡的發(fā)生。關(guān)于維生素D促進腸鈣吸收的機理，人們進行了大量的研究工作，許多實驗資料證明鈣結(jié)合蛋白(CaBP)在腸鈣的主動運轉(zhuǎn)中起著載體蛋白的作用。維生素D對腸鈣吸收的影響是由于維生素D的活性代謝物有促進腸粘膜上皮細胞合成 CaBP的作用。維生素D缺乏的小雞腸粘膜組織中 CaBP消失。Bar和Wasserman用維生素D缺乏的小雞進行觀察，實驗結(jié)果表明十二指腸CaBP的含量隨使用維生素D3的劑量增加而增加。在其它實驗中，用1，25-（OH）2D3時也看到了類似的現(xiàn)象，其作用并較維生素D3更為明顯。維生素D缺乏的小雞注射1，25-（OH）2D3后2h， CaBP 的合成就開始增加。Parkes和Reynolds報道，用體外培養(yǎng)雞胚十二指腸的方法，在有維生素D3或VD3代謝物時，PTH對腸CaBP的生成無作用。

1，25-（OH）2D3 在腎臟生成后與血漿維生素D運載蛋白結(jié)合被運送到腸粘膜細胞漿膜面后，1，25-（OH）2D3以擴散的方式進入腸粘膜上皮細胞，與細胞質(zhì)中的的胞漿受體(cytosolreceptor)結(jié)合構(gòu)成復(fù)合體，到達胞核時，1，25-（OH）2D3再與核受體結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生信使核糖核酸(mRNA)，mRNA與胞漿蛋白結(jié)合，在腸粘膜上皮細胞刷狀緣生成CaBP。CaBP將到達腸粘膜的鈣離子結(jié)合運轉(zhuǎn)到細胞內(nèi)，然后由線粒體或胞漿中的囊泡將鈣離子運轉(zhuǎn)到細胞的在底膜或側(cè)膜，經(jīng)堿泵的作用，以與 Na+ 交換的方式將Ca2+排出細胞，進入血液循環(huán)。

1，25-（OH）2D3 不僅與腸粘膜 CaBP的生成有關(guān)，對腸上皮細胞其它蛋白質(zhì)的生成也有促進作用，其中包括堿性磷酸酶、Ca-ATP酶，植酸酶（phytase）等。這些酶的活性與維生素D的關(guān)系和它們在腸鈣吸收中的作用現(xiàn)在還不完全清楚。雖然不少人認為堿性磷酸酶對Ca2+進入腸粘膜細胞可能有促進作用，然而有實驗證明在服用1，25-（OH）2D3后45～48h，堿性磷酸酶活性才達到最高峰，而鈣吸收的高峰是在使用1，25-（OH）2D3后12～14h，從作用的時間來看，兩者并不協(xié)調(diào)。磷酸鹽的吸收高峰與堿性磷酸活性基本一致，所以堿性磷酸酶與腸道無機磷吸收的關(guān)系似乎更密切。

維生素D對腸粘膜上皮細胞ATP酶、植酸酶的活性也有影響。ATP酶在腸粘膜刷狀緣有促進腸鈣吸收的作用。維生素D對植酸鹽與鈣的結(jié)合有抑制作用，有利于鈣的吸收。

維生素D缺乏時，1，25-（OH）2D3 的生成減少，腸鈣吸收率下降，這是血鈣降低的一個重要原因。維生素D缺乏的兒童，冬季腸鈣的吸收率在10%左右，補充維生素D后，腸鈣吸收有明顯的升高，用動物實驗也觀察到類似的現(xiàn)象。

16.3.2　維生素D缺乏對腎臟的影響

過去對維生素D的研究側(cè)重于對腸鈣吸收及運轉(zhuǎn)的作用，近年來因佝僂病兒有低磷血癥，在治療中觀察到血磷升高，而血鈣沒有明顯的變化，從而促使人們進一步探討VD與血鈣、血磷的關(guān)系?，F(xiàn)在認為佝僂病兒有低鈣血癥時，PTH的分泌增加，腎臟1，25-（OH）2D3的生成也增多，從而促進腸道鈣、磷吸收和骨中鈣、磷的釋出，使血清鈣、磷升高。但PTH有抑制腎小管對磷重吸收的作用，使尿磷排出增多，所以血鈣雖升高，而血磷的變化并不顯著；在有低磷血癥時，血磷的降低可以直接促進腎臟1，25-（OH）2D3的生成，而PTH的生成和釋放沒有變化，所以沒有動員骨鹽釋出的作用，尿磷的排出量也不增加。因此，血磷升高，血鈣僅有輕度增加。

維生素D缺乏時，血鈣降低，刺激PTH分泌，PTH使腎小管對鈣的重吸收增加，使尿鈣排出減少，但PTH有抑制腎小管對磷的重要吸收，使尿磷增加，這是維生素D缺乏時可發(fā)生低磷血癥的一個原因。有人報道正常兒童尿磷的重吸收率為83.5%，輕度佝僂病兒43%，重度患兒為33.8%，恢復(fù)期患兒51.4%。病情重者恢復(fù)速度慢，有消化不良或營養(yǎng)不良者更慢。

維生素D缺乏時，血磷降低影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，機體的氧化過程受抑制，代謝減慢，酸性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積聚，可引起慢性酸中毒和酮尿癥。骨內(nèi)鈣、磷的沉積減少，檸檬酸的含量也有明顯的降低，但尿中羥丁氨酸、賴氨酸和甘氨酸等氨基的排出量增加。慢性酸中毒可加重大腦皮層調(diào)節(jié)機能的障礙，使植物神經(jīng)機能減退，所以佝僂病兒有多汗、煩躁不安、睡眠中易驚醒等癥狀。由于皮層下代謝中樞的機能障礙，患兒有貧血，面色蒼白，肌肉無力，肝、脾腫大等現(xiàn)象，條件反射不易建立而且容易消退。肌無力(muscular weakness)是骨軟化癥患者的一個重要體征，其發(fā)生機理還不清楚，一般認為與血磷降低有關(guān)。Heimberg 等（1976）報道實驗性尿毒癥家兔的骨骼肌細胞對鈣的攝取能力下降，Matthews等（1977）報道使用1，25-（OH）2D3能使之得到糾正。認為1，25-（OH）2D3的生成減少可能與肌組織的變化有關(guān)。

16.3.3　維生素D缺乏對骨的影響

直到本世紀(jì)五十年代初，人們還僅知道維生素D是維持血中鈣、磷所必需的，有防治佝僂病及骨軟化癥的作用，但對維生素D與骨質(zhì)生成的關(guān)系了解還很少。近三十年來，有大量的資料證明維生素D直接或間接地參與骨內(nèi)進行的所有過程：骨細胞的增生、分化，基質(zhì)(matrix)的形成、成熟和鈣化，骨質(zhì)的重吸收等；維生素D對骨鈣、磷的沉積與釋放，對體液酸堿度的調(diào)節(jié)，對骨的結(jié)構(gòu)和物理性能都有直接的影響。由于機體一生中，骨質(zhì)的更新和重建從停止，所以不論對生長發(fā)育中的骨骼或已經(jīng)發(fā)育成熟的骨胳，維生素D缺乏都會產(chǎn)生深刻的影響。

Robinson 和Rosenhein （1934）報道，在體外將維生素D加于增生的軟骨細胞懸 浮液中，對其鈣化無作用。Fischmann（1937）在體外培養(yǎng)成骨組織 (osteogenic tissue) ，發(fā)現(xiàn)在正常雞血漿中，骨能鈣化：而在維生素D缺乏的雞血漿中，成骨組織只能生成類骨質(zhì)(ostcoids)和軟骨。單獨或一并加入鈣和磷酸鹽，也不能糾正維生素D缺乏的影響。Dikshit 和Patwardham（1952）取佝僂病大鼠的脛骨在加和不加維生素D的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，體外實驗證明補充維生素D對骨的鈣化不起作用，但先給動物維生素D，然后取骨組織進行體外培養(yǎng)，則有明顯的促進鈣化的效果。 Migecovsky（1957）用45Ca研究維生素D對鈣代謝的影響，發(fā)現(xiàn)不論口服或注射，維生素D都能使45Ca進入骨組織的量增加，但還不能確定骨45Ca的增加是維生素D的直接作用，還是由于血鈣進入骨中的增多。(Crenshaw(1974))和Yoshiki等（1974）報道血清鈣含量與骨質(zhì)鈣化直接有關(guān)，維生素D對骨質(zhì)鈣化的作用是間接的。

維生素D的活性代謝物對骨的主要作用是促進骨鹽的溶解，動員鈣、磷釋出。骨組織培養(yǎng)實驗證明，1，25-（OH）2D3的效應(yīng)比25-（OH）D3大100倍，但維生素D卻無此作用。1，25-（OH）2D3與PTH的作用相似，能誘導(dǎo)破骨細胞的生成，并使其機能加強，靠破骨細胞內(nèi)溶酶體釋放的酶和有機酸對骨質(zhì)進行溶解、吸收，以利于新骨生成。但PTH作用于骨時需有1，25-（OH）2D3參加，而PTH缺乏時，1，25-（OH）2D3 也可以直接對骨起作用。

以維生素D3的作用效果為基數(shù)（1 .0），對比不同維生素D3代謝物增加雞脛骨灰分含量的效應(yīng)，1，25-（OH）2D3為維生素D3R 7.5倍，25-（OH）D3 為2.0倍，1，24，25-（OH）3D3 及24，25-（OH）2D3的作用效果均小于維生素D3。

人們對維生素D與膠原關(guān)系的認識是從佝僂病骨質(zhì)的變化開始的。佝僂病的一個特征是軟骨基質(zhì)(cartilage matrix)的鈣化受阻。Canas等（1969）報道，維生素D缺乏時，不僅骨基質(zhì)鈣化困難，骨基質(zhì)的有機成分也減少，而水分增多。維生素D有促進脯氨酸摻入骨膠原的作用，但未見對皮膚膠原的生成有影響，這表明維生素D能增加佝僂病動物骨膠原的合成。為鈣鹽的沉積和新骨的形創(chuàng)造條件。Mechanic等（1972，1975）研究維生素D營養(yǎng)狀況與骨膠原不同肽鏈間共價交聯(lián)(cross-linking)的關(guān)系，指出在骨膠原的成熟過程中，必需人維生素D參加。維生素D及其代謝物缺乏時，生成更多不成熟的膠原。Gonnerman 等（1976）報道，維生素D缺乏時雞的賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase)活性升高，并且在這種情況下增加食物鈣的供給量，對賴氨酰氧化酶的活性也無作用。Norman ,A.W.(1979)指出有可能維生素D的代謝物（1，25-（OH）2D3等）以類固醇激素樣的作用方式直接作用于類骨質(zhì)，使與原膠原(pro-collagen)生成有關(guān)的酶生成增加，有人(Russell等，1975) 報道實驗動物由于尿毒癥(uremia)引起腎病骨營養(yǎng)不良 (renal osteodystrophy) 時，其骨膠原的變化與維生素D缺乏時相似，而皮膚中的膠原無變化。慢性腎功能不全引起的骨營養(yǎng)不良，其特征是骨膠原組成成分（交聯(lián)與醛基前體）間的比例關(guān)系異常。

體內(nèi)90%以上的檸檬酸鹽儲存在骨組織中。維生素D缺乏的動物，骨內(nèi)檸檬酸鹽的含量減少。用維生素D進行治療時，組織中的檸檬酸鹽增加，尿檸檬酸鹽的排出量也增加。De Luca 等認為維生素D有促進檸檬酸鹽分解和抑制檸檬酸氧化的作用。但對于食物檸檬酸是否有抗佝僂病的效果尚待進一步研究。

維生素D有促進無機硫酸鹽進入骨基質(zhì)的作用，對骨基質(zhì)碳水化物（特別是粘多糖）的代謝也有影響。Ralalingaswami 等(1954)研究佝僂病大鼠骨骺軟骨在恢復(fù)期的組織化學(xué)變化，認為維生素D能使軟骨骺板增生區(qū)的糖原在該區(qū)鈣化前首先增多。這表明佝僂病軟骨不能鈣化可能與骨組織糖原代謝障礙有關(guān)。

正常情況下，血清鈣、磷濃度適宜（鈣、磷乘積大于40），軟骨細胞在骨骺附近排列成行，毛細血管侵入后，軟骨基質(zhì)逐漸被吸收，由骨組織代替，進行鈣化。維生素D缺乏時，骨基質(zhì)不能鈣化，干骺端軟骨細胞無秩序地增生，類骨質(zhì)增加，所以骺板變寬、變厚、不規(guī)則且向四周膨脹，骨小梁也為不能鈣化的類骨質(zhì)包圍。軟骨的過度增生是成骨障礙的結(jié)果，是一種代償現(xiàn)象。正常情況下，軟骨組織在成骨過程中，體積縮小，而佝僂病時，骨化停滯，所以體積不縮小，相反，由于軟骨增生，體積更加大，因此，長骨的干骺端（腕踝及肋骨軟骨交界處）肥大隆起，呈現(xiàn)佝僂病特有的體征。

維生素D缺乏時，由于成骨障礙，長骨的生長停滯，骨膜肥厚，骨質(zhì)疏松。扁平骨也類似的變化。但大鼠缺少維生素D，只有在食用低磷飼料的條件下，骨質(zhì)才有類似佝僂病的變化，這表明骨質(zhì)的變化不單純是由于維生素D缺乏，可能還有其它因素的作用存在。

在六十年代以前，進行骨組織形態(tài)學(xué)檢查，骨標(biāo)本首先需要經(jīng)過脫鈣處理。后來，隨著裝備和制片技術(shù)的進步，才逐漸有可能對不脫鈣的骨切片進行觀察。七十年代初，Bordier等對骨組織進行了定量的檢查，他們觀測的結(jié)果，進一步表明了維生素D缺乏時骨組織形態(tài)學(xué)的變化。

表16-3 維生素D缺乏性骨軟化癥骨的定量組織學(xué)改變

測定的項目正常對照（28例）嚴重骨軟化癥（28例）骨細胞溶骨（占總骨細胞陷窩%）3.9±0.69.3±0.6骨重吸收面（占骨鈣化面積%）12.2±4.033.8±5.6鈣化帶（占類骨質(zhì)面積%）83.0±10.019.2±8.3類骨質(zhì)面（占總骨面積%）14.6±6.067.6±13.7類骨質(zhì)量（占海綿狀骨組織%）5.7±2.020.9±7.7海綿狀骨組織量（占總骨體積%）19.3±4.027.8±3.8

16．4 臨床表現(xiàn)

佝僂病有骨軟化癥是維生素D缺乏在臨床特有的表現(xiàn)，二者都是由于維生素D缺乏，鈣、磷代謝障礙，骨失去正常鈣化能力而發(fā)生的同一種病，根據(jù)是：①維生素D對二者均有顯著療效；②發(fā)病季節(jié)均多見于冬、春季，寒冷地區(qū)發(fā)病率高；③母親患有骨軟化癥時，嬰幼兒也?；钾E??；④骨質(zhì)的病理變化一致。但佝僂病發(fā)生于生長發(fā)育中的兒童，骨軟化癥發(fā)生于成年人，所以臨床一般也存在著某些差別。

16.4.1　佝僂病

佝僂病的臨床表現(xiàn)主要是神經(jīng)精神癥狀和骨胳的變化。

神經(jīng)精神癥狀常見于病的初期和極期，患兒不活潑、食欲減退、容易激動、脾氣乖張、睡眠不安、夜間常驚醒哭鬧、多汗（在頭部更明顯），并在痙攣和手足搐搦等癥狀。

骨胳的變化與年齡、生長速率及維生素D缺乏的程度等因素有關(guān)。顱骨軟化多發(fā)生在3～9月的嬰兒。輕者前囟邊緣軟化，閉合遲（出生后18個月尚未閉合）。重者顳枕部呈乒乓球樣軟化。額骨、頂骨及枕骨，由于類骨質(zhì)增生而隆起，形成方顱，或因睡眠壓迫而變形。病兒出牙遲，有出生后十個月尚未出牙或3歲以下乳齒尚未齊者。佝僂病兒的牙齒排列和發(fā)育往往也不好；在胸部，肋骨骺端肥大，觸診可摸到鈍圓形隆起，在第6～10肋最明顯，外觀似串珠（rachitic rosary）。1歲以內(nèi)的小兒胃肋骨軟化，胸廓因受膈肌收縮而內(nèi)陷，呈現(xiàn)沿胸骨下緣水平的凹溝，稱為赫氏溝（Harrisons groove）。2歲以上病兒可見有雞胸等胸廓畸形；四肢，長骨干骺端肥大，尤以腕部明顯，橈骨、尺骨端呈鈍圓形隆起，開似手鐲（6個月到3歲的重度佝僂病兒多見）。上下肢均可因承重而彎曲變形，能爬行時可發(fā)生上肢彎曲，較大的兒童能站立行走時則發(fā)生下肢變曲，出現(xiàn)：“O”型腿或“X”型腿。檢查時取立位，兩腿靠攏，膝關(guān)節(jié)相距3cm以下者為輕度“O”形腿，3～6cm者為中度，6cm以上者為重度?！癤”型腿的檢查標(biāo)準(zhǔn)與此相同，但檢查時兩膝告攏，測兩踝間的距離，脊柱受重力影響可發(fā)生側(cè)向或前后向彎曲；骨盆前后徑短，恥骨狹窄。嚴重的佝僂病兒容易發(fā)生骨折，最常見的是橈骨或腓骨骨折，也可發(fā)生于股骨、肋骨、鎖骨。此外，佝僂病也是脛骨彎曲及扁平足發(fā)生的原因。

維生素D缺乏，鈣、磷代謝障礙對機體的影響是全身性的。佝僂病兒一般發(fā)育不良，神情呆滯，條件反射的建立緩慢且不鞏固。能直立行走的時間也較晚。兼有營養(yǎng)不良的兒童常有毛發(fā)稀疏、枕禿、面色蒼白、貧血、肌肉及韌帶無力、腹部膨大、肝脾腫大等現(xiàn)象。由于低血鈣，6個月以下的小兒常出現(xiàn)肌痙攣或手足搐搦，更大些的兒童可有骨痛、骨變形等表現(xiàn)。由于胸廓畸形，呼吸運動受限制，病兒容易繼發(fā)肺部感染。也常見消化系統(tǒng)的功能障礙。

臨床上根據(jù)病情分型：輕型以神經(jīng)精神癥狀為主，骨骼變化不顯著；中度患兒頭部、胸部及四肢有較明顯的骨骼變形，并有輕度的全身癥狀；重型佝僂病兒骨骼變形及全身癥狀明顯。急性佝僂病的癥狀發(fā)展迅速，骨質(zhì)變化以軟化為主，多見于6個月以下的嬰兒；亞急性佝僂病癥狀的出現(xiàn)比較緩慢，骨質(zhì)變化以增生為主，多發(fā)生于年齡較大的兒童：復(fù)發(fā)性佝僂病癥狀的反復(fù)與季節(jié)、生活及喂養(yǎng)情況、其它疾病及過早停止治療等因素有關(guān)。

16.4.2　骨軟化癥

發(fā)生于骨生長發(fā)育已完全的成年人，多見于妊娠、多產(chǎn)的婦女及體弱多病的老人。最常見的癥是骨痛、肌無力和骨壓痛。重度患者脊柱有壓迫性彎曲，身材變矮，骨盆變形等現(xiàn)象，但肌痙攣及手足搐搦的發(fā)生并不多見。

發(fā)病初期，骨痛往往是模糊的，常在腰背部或下肢，痛的部位不固定，并且其發(fā)作也沒有一定的規(guī)律性，一般是在活動時加重。因為沒有顯著的體征，往往被認為是風(fēng)濕或神經(jīng)官能癥。肌無力（包括近體部位的大肌肉）是維生素D缺乏的一個重要表現(xiàn)。開始患者的感覺是上樓梯或從坐位起立時很吃力，病情加劇時，患者甚至完全不能行走。在骨痛與肌無力同時存在的情況下，患者步態(tài)特殊，被稱為“鴨步（waddling）”或“企鵝步態(tài)（penguin gait）”。

胃切除手術(shù)發(fā)生骨軟化癥的患者往往發(fā)和肌無力，當(dāng)肌無力與肌萎縮很明顯時，有時可能被誤診為原發(fā)性肌病(myopathy)。因為血清中的肌酸一般沒有變化，所以肌病一般要靠臨床診斷確定。肌電圖可以檢查肌病是否存在。肌組織活體檢查 (biopsy)常可見到彌漫性的肌萎縮，電鏡檢查，肌微纖維、肌細胞線粒體和胞漿的組分有退行性病變。

體檢時，骨軟化癥患者胸骨、肋骨、骨盆及大關(guān)節(jié)處，往往有明顯的壓痛，有的有自發(fā)性、多發(fā)性骨折或假性骨折，包括股骨粗隆下骨折或椎體的壓迫性骨折等。