《臨床營養(yǎng)學(xué)》 19.3　地甲腫與地克病的病因與發(fā)病機(jī)理

19.3.1　地甲腫與地克病的病因

碘是合成甲狀腺激素的主要原料。成人每人每日最適當(dāng)?shù)墓?yīng)量為150～200μg，妊娠期與哺乳期可能還需大大增加。由于環(huán)境缺碘，使機(jī)體每日攝入的碘量不能滿足合成甲狀腺激素的需要，則甲狀腺產(chǎn)生的甲狀腺激素就會不足。由于甲狀腺激素不足，反饋性地使垂體分泌TSH增加。TSH長期過多地分泌可使甲狀腺組織增生腫大，造成地甲腫。但是地甲腫的病因，也不一定完全是由于碘缺乏；當(dāng)長期攝入致甲狀腺物質(zhì)，也可以造成地甲腫，甚至于攝入的碘量過多也可以造成地甲腫。

表19-1 我國一些病區(qū)的地甲腫及地克病的患病率（%）

病區(qū)名稱地甲腫地克病調(diào)查年代黑龍江樺川縣集賢大隊35.111.01979吉林科古前旗扶余縣-1.91976天津薊縣11.50.121974河北省承德市效區(qū)25.21.71962內(nèi)蒙涼城廠漢營-0.371979山西泌沅白狐窖11.310.61978內(nèi)蒙赤峰徐家窩鋪-13.61974陜西眉縣齊鎮(zhèn)公社12.020.711975寧夏涇沅-0.91964甘肅禮縣23.872.111979青海大通朔北公社30.61.281979新疆城-3.541977西藏左貢縣13.94.51978四川鹽沅6.71.761976廣西東蘭縣315.78安徽霍山22.72.71980浙江臨安47.11.21983

地克病是由于親代妊娠期間與子代出生后嚴(yán)重缺碘致使胎兒與兒童生長發(fā)育落后造成的。一般來說，當(dāng)每人每日平均攝入碘量低于25μg，即將出現(xiàn)地克病患者。地克病僅能由于碘缺乏造成。致甲腫物質(zhì)在缺碘地區(qū)可促進(jìn)地克病的產(chǎn)生，尤其是促成粘腫型地克病的產(chǎn)生。但這必須是在缺碘的基礎(chǔ)上，因此致甲腫物質(zhì)僅是造成地克病的附加因素。攝入碘量過多可以造成胎兒甲狀腺腫大以至于嬰兒窒息死亡，但尚無造成地克病的報道。目前，碘缺乏的學(xué)說已為全世界所公認(rèn)。國內(nèi)有關(guān)地方甲狀腺腫的流行病學(xué)資料，也支持碘缺乏學(xué)說，有人考慮遺傳因素在地克病發(fā)生中的作用。根據(jù)家族史調(diào)查研究，地克病不屬于單基因遺傳性疾病。如果有遺傳因素存在的話，也僅是多基因遺傳，也即是患者遺傳有對缺碘的易感性。

地甲腫與地克病與環(huán)境缺碘的關(guān)系，國內(nèi)外的資料不勝枚舉，下面簡單舉兩個我們觀察過的實例。

承德市郊區(qū)為地甲腫與地克病嚴(yán)重病區(qū)，其地甲腫、地克病患病率與飲水碘含量有密切關(guān)系（表19-2）。

貴州省過去食用含碘量高的四川井鹽，于1959年改食含碘量低的海鹽后，地甲腫與地克病患病率明顯增加。

表19-2 碘缺乏病與飲水含碘量的關(guān)系

調(diào)查地點甲狀腺腫發(fā)病率（%）克汀病發(fā)病率（%）飲水含碘量μg·L-1喇嘛寺42.951.751.8二道河子47.711.972.7獅子園及羅漢堂45.611.711.6武岳溝0.000.007.9

19.3.2　地甲腫的發(fā)病機(jī)理

地甲腫是在碘攝入不足的情況下，甲狀腺組織所發(fā)生的由代償性反應(yīng)到病理性損傷的一個過程。當(dāng)機(jī)體碘攝入不足時，血漿中碘化物的濃度下降，甲狀腺濾泡上皮不能濃集足夠的碘來合成甲狀腺激素。血漿中甲狀腺激素的水平因而降低。通過反饋機(jī)制，垂體TSH的分泌增加，刺激甲狀腺濾泡上皮增生。這時甲狀腺組織中可見許多增生的小濾泡，濾泡上皮增多，濾泡腔小，膠質(zhì)貯存減少，甲狀腺的體積增大，機(jī)能增強(qiáng)，這在本質(zhì)上是一種代償性反應(yīng)。

在生理情況下，隨著機(jī)體對甲狀腺激素需要的正常變動，甲狀腺組織也有一種自然的周期性變化，即當(dāng)機(jī)體對甲狀腺激素的需要增加時，甲狀腺濾泡呈現(xiàn)增生性變化，濾泡密集，濾泡腔小，膠質(zhì)減少，上皮細(xì)胞增多，呈高柱狀。當(dāng)機(jī)體對激素的需要趨于緩和時，甲狀腺濾泡則呈“復(fù)原”狀態(tài)，濾泡脹大，濾泡腔充滿膠質(zhì)，上皮細(xì)胞呈立方狀。這種增生-復(fù)原的變化隨著生理功能的變動反復(fù)交替進(jìn)行。在青春期、妊娠期和哺乳期，機(jī)體對甲狀腺激素的需要增加，垂體TSH的反饋性分泌也相應(yīng)增加，甲狀腺組織的增生也更加顯著，腺體可呈輕度腫大。這些也是生理范圍內(nèi)的變動。

當(dāng)環(huán)境中缺碘、機(jī)體攝入碘不足時，上述的增生-復(fù)原變化的幅度加大，時間持續(xù)延長，這樣反復(fù)進(jìn)行下去，甲狀腺即可呈現(xiàn)彌漫性腫大。這樣的彌漫性腫大是具有代償作用的，通過代償，可使甲狀腺在血漿中碘離子濃度較低情況下不致因為原料不足而出現(xiàn)甲狀腺功能低下。由于碘供應(yīng)不足。甲狀腺還可以稍減T4的分泌水平而稍增T3的分泌水平，后者用碘雖少但生理作用強(qiáng)，因此地甲腫患者的甲狀腺功能得以維持正常。不出現(xiàn)功能低下的癥狀。

在嚴(yán)重而長期缺碘的情況下，甲狀腺組織的增生-復(fù)原也更為顯著，表現(xiàn)為過度增生-過度復(fù)原，過度增生的變化就比較明顯，有些區(qū)域過度復(fù)原的變化比較明顯。這樣反復(fù)進(jìn)行下去則有一些過度增生或過度復(fù)原的區(qū)域逐漸擴(kuò)大，并且可以彼此互相融合，因而在彌漫腫大的腺體中就可形成單個或數(shù)個早期結(jié)節(jié)。有的結(jié)節(jié)是由于增生的上皮巢或密集的小濾泡逐漸發(fā)展而成，被稱為早期增生性結(jié)節(jié)；有的結(jié)節(jié)則是由過度復(fù)原的膠質(zhì)貯留性濾泡逐漸擴(kuò)展或彼此融合而成，稱為早期貯留性結(jié)節(jié)。隨著結(jié)節(jié)的增大，壓迫周圍甲狀腺組織，或貯留結(jié)節(jié)中的膠質(zhì)滲出，引起纖維組織增生和包圍，而形成較大的結(jié)節(jié)。此時即由彌漫性甲狀腺腫轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫。

隨著結(jié)節(jié)的增大，結(jié)節(jié)間纖維組織增生，血液供應(yīng)逐漸發(fā)生障礙，有的結(jié)節(jié)出現(xiàn)變性、出血、壞死等繼發(fā)性變化。變性組織液化和出血可形成囊性變或囊腫。纖維組織增生可形成瘢痕；鈣質(zhì)沉著可形成鈣化、甚至骨化。而在纖維組織中或囊腫壁又可出現(xiàn)新的增生性細(xì)胞巢和濾泡，形成新的結(jié)節(jié)。最后，整個腺體可被大小不等、新舊不同，形狀不一的結(jié)節(jié)所替代。然而，即使是甲狀腺的大部分為結(jié)節(jié)所替代，患者也很少出現(xiàn)甲狀腺功能低下的癥狀，這主要靠結(jié)節(jié)外的甲狀腺組織發(fā)揮上述代償作用，而一部分結(jié)節(jié)也參與產(chǎn)生、分泌甲狀腺激素的作用（功能性結(jié)節(jié)）之故。

總之，地甲腫本質(zhì)上是機(jī)體對環(huán)境中缺碘的一種代償措施。甲狀腺組織在功能、代謝和形態(tài)上都發(fā)生比較深刻的變化。這些變在早期，即彌漫性甲狀腺階段，是具有代償意義的，其病變是可逆的，經(jīng)過適當(dāng)?shù)墓┑獯胧耆梢曰謴?fù)正常。但繼續(xù)發(fā)展下去，反復(fù)的過度增生和過度復(fù)原形成了結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫，其病變就發(fā)展為不可逆性。

19.3.3　地克病的發(fā)病機(jī)理

（1）胚胎時期甲狀腺素缺乏造成的障礙 妊娠期間，由于環(huán)境缺碘，孕婦血漿中無機(jī)碘離子濃度降低。盡管孕婦甲狀腺處于代償性吸碘率增高狀態(tài)，但其甲狀腺中產(chǎn)生的T4與T3相對仍較少。血液中的T4 與T3絕大部分是與甲狀腺素結(jié)合球蛋白等蛋白質(zhì)結(jié)合存在，僅有極少量為游離T4與T3，而結(jié)合的T4 與T3是不能通過胎盤屏障的。孕婦由于雌激素增加，血液中甲狀腺結(jié)合球蛋白增加，因而游離T4與T3更加減少，以致通過胎盤的T4 與T3遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足胎兒的需要。胎兒所需要的甲狀腺素必須由胎兒自己的甲狀腺來生成。胎兒合成甲狀腺素所需的碘仍須來自母體，而母體由于缺碘，甲狀腺吸碘率已明顯增加，在和母體攝取碘的競爭中，胎兒明顯處于劣勢，由于碘不足，胎兒的甲狀腺素不足，胎兒的生長發(fā)育出現(xiàn)一系列障礙。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是腦主要在胚胎時期分化發(fā)育，當(dāng)甲狀腺激素不足時，腦的分化發(fā)育首先出現(xiàn)障礙。人腦在胚胎10～18周是一個發(fā)育旺盛的時期，此時主要是神經(jīng)母細(xì)胞進(jìn)行增殖、分化與遷移。另一個是在出生前后，這個時期是神經(jīng)細(xì)胞元的樹突分支、突觸形成，髓鞘形成與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育。在這兩個時期缺少甲狀腺素，腦發(fā)育即會出現(xiàn)嚴(yán)重障礙，因此有人稱這兩個時期是腦組織的發(fā)育臨界期或易傷期。腦發(fā)育障礙時，大腦重量減輕，皮層變薄，神經(jīng)細(xì)胞體積縮小，排列紊亂或移位；小腦外顆粒層延遲消失，蒲氏細(xì)胞變小，樹狀突分支少而短，髓鞘稀疏，突觸發(fā)育不良。據(jù)推測在兩個分化發(fā)育的時期中，尤其是早期的分化發(fā)育障礙更是不可逆的。由于皮層運動區(qū)的發(fā)育障礙，患者出現(xiàn)緊張性癱瘓，由于顳葉的發(fā)育障礙，患者出現(xiàn)聽力障礙，由于額葉、頂葉等發(fā)育障礙，患者的智力低下。胎兒的甲狀腺在12周時開始有集碘能力，而內(nèi)耳柯替氏器的發(fā)育始于胚胎第10周，比胎兒自己可能有甲狀腺功能還早。由于母體的甲狀腺激素大部分與蛋白質(zhì)結(jié)合，進(jìn)入胎盤的可能性很小，因此有人認(rèn)為胎兒第12周以前，腦發(fā)育所需的甲狀腺素可能是無須在甲狀腺中合成的更簡單的碘化有機(jī)物甚至原子碘，這種假說尚需進(jìn)一步的實驗證實。

（2）兒童青少年時期甲狀腺缺乏所造成的障礙 出生以后，尤其在斷乳以后，可以從環(huán)境中直接取得碘，因此兒童期甲狀腺素缺乏情況較好轉(zhuǎn)，地克病患者體格發(fā)育障礙可以很輕。但是如果環(huán)境缺碘繼續(xù)嚴(yán)重，仍然不足以供應(yīng)兒童自己合成甲狀腺激素的最低需要，即會由于兒童生后甲狀腺素不足而出現(xiàn)生長發(fā)育落后。這種落后不僅使體格矮小，骨骼與面容的發(fā)育落后，青春期后還有性發(fā)育落后。這種情況如伴發(fā)有兒童的甲狀腺萎縮或食物中有致甲狀腺物質(zhì)存在，能進(jìn)一步抑制兒童的甲狀腺功能，則分泌的甲狀腺素數(shù)量可進(jìn)一步減少，以致于出現(xiàn)嚴(yán)重的生長發(fā)育障礙，如特異的近似于胎兒的面容，骨骼發(fā)育落后，骨骺線閉合延遲，骨骺化骨核延緩出現(xiàn)，骨齡落后。軟骨發(fā)育不好，耳殼、鼻尖軟骨柔軟。骨骼肌松軟無力，不能勝任一般體力勞動，有腹股溝疝、臍疝、甚至腹壁疝。皮膚粗糙，毛發(fā)稀少，指甲薄脆，甚至有貧血。至青春期的第二性征發(fā)育落后。以上這種情況都可能是由于甲狀腺激素缺乏使這種組織的蛋白質(zhì)合成均受到障礙。各種組織細(xì)胞中蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)的遺傳基因轉(zhuǎn)化為mRNA的鏈，初步復(fù)制出來的mRNA還需在細(xì)胞核中修整，然后輸送到核糖核蛋白體去，在核糖核蛋白體上mRNA的密碼被翻譯出來，并合成蛋白質(zhì)。在細(xì)胞核中DNA轉(zhuǎn)錄為mRNA及其修整過程都需甲狀腺激素等來調(diào)節(jié)，當(dāng)甲狀腺激素不足時，此轉(zhuǎn)錄與修整過程不正常，因而合成的蛋白質(zhì)也可能不正常。尤其是在發(fā)育過程，遺傳密碼需要重新選擇與重新修整，這些轉(zhuǎn)錄與修整不正常，機(jī)體的發(fā)育落后。青春期后患者的性器官與第二性征不發(fā)育，即其實例。

（3）現(xiàn)癥甲狀腺素缺乏造成的障礙 在成長以后，如缺碘十分嚴(yán)重以致甲狀腺嚴(yán)重缺乏，還可出現(xiàn)現(xiàn)癥甲狀腺功能低下情況。患者有粘液性水腫、體溫稍低，畏寒、精神萎靡、嗜睡、少動、便秘、心跳緩慢、血壓低、血漿T4低、T3亦可能低，但TSH增高，蝶鞍常擴(kuò)大。這種現(xiàn)癥甲狀腺功能低下情況，除嚴(yán)重缺碘外，多由于附加有甲狀腺萎縮或致甲腫因子的抑制而造成的。

由于缺碘與缺少甲狀腺素的時期不同，不同類型的地克病，其損傷的特點也不同。神經(jīng)型的地克病主要是由于胚胎時期甲狀腺激素缺乏而出生后較輕。因此以腦損傷為主，仍有不同程度的生長發(fā)育落后，但很少有現(xiàn)癥甲低，有不同程度的生長發(fā)育落后，但神經(jīng)癥狀很輕，其性質(zhì)也不太一致?；旌闲徒橛趦烧咧g，大腦損傷、生長發(fā)育落后，現(xiàn)癥甲低三者均有。