降壓藥或可增加新發(fā)糖尿病

降壓藥或可增加新發(fā)糖尿病 該病預(yù)后目前尚未明確

編者按

高血壓病在我國的發(fā)病趨勢具有“三高三低”的特點，即患病率、致殘率、死亡率高，而知曉率、服藥率、控制率低。因此，如何有效控制血壓已成為醫(yī)學(xué)界普遍關(guān)注的熱點之一。雖然在這一領(lǐng)域有很多新的治療指導(dǎo)意見，大規(guī)模的臨床試驗也提供了許多成熟的治療方案，但是很多臨床醫(yī)生在用藥時仍然存在一些誤區(qū)，值得我們注意。本版選登的以下兩篇文章，一篇是臨床醫(yī)生對國際上最新的研究數(shù)據(jù)的總結(jié)，另一篇是臨床藥師從查房中遇到的一些臨床問題，總結(jié)出的常見藥物使用不合理的幾大誤區(qū)，供大家參考，以共同促進(jìn)抗高血壓藥物的合理使用，確保患者用藥安全、有效。

蘇海

高血壓與糖尿病之間有非常密切的關(guān)聯(lián)。有10%～20%的高血壓患者會合并糖尿?。惶悄虿』颊吆喜⒏哐獕赫呖蛇_(dá)50%，70歲以上者高達(dá)60%，糖尿病合并腎臟損害時幾乎100%的患者有高血壓；新診斷的糖尿病患者中有一半并發(fā)高血壓。目前認(rèn)為，高血壓病與糖尿病具有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，從而導(dǎo)致兩種疾病發(fā)生出現(xiàn)群集現(xiàn)象。

新發(fā)糖尿病（NOD）是指原來沒有糖尿病的患者，在某些疾病的治療觀察期間發(fā)生糖尿病的現(xiàn)象。有資料提示，每10秒鐘全球就有兩人被診斷為NOD。美國1995~1997年普通人群的NOD的發(fā)病率為0.48%，2005~2007年為0.91%，而高血壓患者NOD的發(fā)病率明顯高于普通人群，年發(fā)病率為1.9%~4.0%。

某些降壓藥會使NOD風(fēng)險增加

現(xiàn)在常用的五類降壓藥物均能減少高血壓患者的心血管病死亡率和其他相關(guān)事件，但對NOD的影響則不然，有的藥物會減少NOD的發(fā)生，而有的藥物則可能會增加NOD的發(fā)生。

有研究表明，與安慰劑比較，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）可以減少NOD，而噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑則能增加NOD；鈣拮抗劑(CCB)減少NOD的作用不明顯。

降壓藥的聯(lián)合應(yīng)用越來越普遍，藥物聯(lián)合使用導(dǎo)致NOD的現(xiàn)象日益得到重視。一項大型研究表明，氨氯地平+培哚普利可降低NOD34%，而阿替洛爾+噻嗪類會增加NOD25%。另有研究分析群多普利和維拉帕米合用，以及氯沙坦和氫氯噻嗪合用治療52周后對NOD的影響，發(fā)現(xiàn)后一種聯(lián)合組，在頭12周時的NOD發(fā)病率增高3倍；兩組1年NOD的發(fā)病率的差別也接近3倍。

選擇降壓藥物要考慮避免NOD

對于高血壓合并糖尿病患者的治療，美國糖尿病協(xié)會2009年建議：糖尿病合并高血壓時，ACEI和ARB作為首選藥物，如不能耐受則改用其他藥物；第二步為利尿劑；第三步為CCB；第四步為β受體阻滯劑。如血壓尚未達(dá)標(biāo)需聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥的選擇亦可遵循上述原則。

在該建議中，利尿劑在已有糖尿病患者的血壓控制中仍有較高地位。有研究表明，氯噻酮治療組原有糖尿病者的心血管事件死亡率低于安慰劑組，表明噻嗪類能改善已有糖尿病和NOD患者的預(yù)后。

對于沒有糖尿病、但屬于糖尿病高危的高血壓患者，為預(yù)防NOD，也可參考上述原則。此時CCB和利尿劑的順序是否需要變動，值得研究。

早在上世紀(jì)50年代就發(fā)現(xiàn)，低血鉀會增加糖耐受不良的發(fā)生率，噻嗪類利尿劑促NOD的機理普遍與低血鉀有關(guān)，因此對使用噻嗪類藥物者，應(yīng)將血鉀控制在4.0毫摩爾/升的水平，以預(yù)防發(fā)生NOD。

補鉀和合用保鉀利尿劑能預(yù)防低血鉀。一項薈萃23項研究結(jié)果顯示，每天補充80毫克當(dāng)量的鉀，能使服用噻嗪類患者的糖耐量和胰島β細(xì)胞對血糖的敏感性正常。研究表明，低劑量氫氯噻嗪（12.5~25毫克/天）比50毫克/天更少引起低血鉀。但是單一低劑量利尿劑的降壓效果受到一些專家的質(zhì)疑，而大劑量使用可能增加猝死的發(fā)生率，50毫克/天時會增加70%，100毫克/天則增加3倍，因此提出噻嗪類利尿劑不宜單獨使用，宜聯(lián)合用藥。由于老年人收縮期高血壓項目(SHEP研究)發(fā)現(xiàn)氯噻酮導(dǎo)致NOD的作用主要在用藥的第一年，因此在這段時間內(nèi)應(yīng)當(dāng)密切觀察。

在降壓藥物聯(lián)用方面，目前認(rèn)為噻嗪類與ACEI或ARB聯(lián)合應(yīng)用可抵消噻嗪類導(dǎo)致的低血鉀。CCB本身對血鉀的影響目前不清楚。纈沙坦抗高血壓長期應(yīng)用評價試驗（Value試驗）以氨氯地平和纈沙坦為基礎(chǔ)藥物，雙氫克尿噻為第一補充藥物。結(jié)果表明，纈沙坦組低血鉀發(fā)生率為3.5%，氨氯地平組為6.2%；NOD分別為13.1%和16.4%。因此認(rèn)為，噻嗪類與CCB聯(lián)合可能導(dǎo)致低血鉀，增加NOD，因為CCB可以激活RAS，本身也能導(dǎo)致低血鉀。由于噻嗪類與β受體阻滯劑都會增加NOD，因此兩者不宜聯(lián)合，尤其是對代謝綜合征患者等高發(fā)糖尿病風(fēng)險的人。

雖然噻嗪類與ACEI或ARB聯(lián)合方案依然常用，但是有研究證明，氨氯地平+貝那普利組收縮壓低于氫氯噻嗪+貝那普利組，而且首要終點事件也較前者下降達(dá)20%。提示抗RAS+CCB聯(lián)合的預(yù)后優(yōu)于抗RAS+利尿劑聯(lián)合。

對NOD的預(yù)后尚無一致結(jié)論

目前對高血壓治療引起的NOD長期預(yù)后尚無一致的認(rèn)識。在涉及NOD大型臨床試驗中，有的研究表明NOD患者的危險性沒有上升；有的顯示低于原有糖尿病者，但高于未出現(xiàn)糖尿病者。研究發(fā)現(xiàn)，氯噻酮組心血管病（CV）死亡率比安慰劑組更低；氯噻酮組NOD者CV死亡率低于安慰劑組NOD者和原有糖尿病者。表明原有糖尿病者死亡率最高，其次為NOD；利尿劑治療組中的NOD者死亡率并無明顯增加。另一項研究得出以下結(jié)果：用藥兩年后，噻嗪類組的空腹血糖升高最為明顯，氨氯地平組和賴諾普利組次之；血糖變化與其后冠心病、終末期腎病、卒中、總死亡率發(fā)生無明確相關(guān)；噻嗪類組心腦腎等臨床事件并沒有明顯增加。

還有一項研究對795例服用噻嗪類、ACEI、α1受體阻滯劑、β受體阻滯劑的患者隨訪1~16年（中值為6年），其中6.5%的是2型糖尿病患者，非糖尿病患者（743人）中有5.8%在跟蹤中新發(fā)2型糖尿病。結(jié)果表明，與沒有發(fā)生糖尿病的患者相比，NOD組左室肥厚發(fā)生比例更高，心血管疾病的發(fā)生率高，接近糖尿病。

為何不同研究之間NOD的預(yù)后不一？對此有多種解釋，其中一點在于臨床試驗的觀察時間較短，而心血管事件的發(fā)生需要較長的觀察時間。持相反意見者認(rèn)為，“自發(fā)的”糖尿病本身存在多種內(nèi)在的代謝異常，而“誘發(fā)的”糖尿病患者心血管病的危險因素相對較少，因此心血管病事件發(fā)生要少，得出明確的結(jié)論還有待進(jìn)一步研究。甚至有學(xué)者認(rèn)為將潛在的糖尿病患者早期誘發(fā)出來，使他們從亞臨床型變成臨床型，并能得到及時合理的治療，其實對患者更為有利。

（作者單位：南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院）