植物雌激素結構類型與資源分布、藥理活性和臨床應用

，一些內分泌代謝疾病，如骨質疏松、年期綜合癥、老年性癡呆等，使用雌激素替代療法取得了較好的療效。但是，雌激素不僅有副作用和禁忌癥，而且長期使用有誘發(fā)乳腺癌和子宮內膜癌的危險。因此，從天然植物中尋找毒副作用小、具有雌激素樣作用的天然品代替化學合成品，具有重要的現實意義和廣闊的應用前景。現將近20年來國內外發(fā)現的植物雌激素的結構類型、資源分布、藥理活性及臨床應用綜述如下。

1.　結構類型與資源分布

迄今，已發(fā)現具有雌激素樣作用的植物成分40多種，主要分布于38科的植物中，大致可歸納為10種結構類型，包括黃酮類、苯丙素類、菧類、內脂或香豆素類芳香醚類、生物堿類、三萜類、甾醇類、醌類、環(huán)酞類等。

1.1　黃酮類

其中的染料木素（genistein）、染料木苷（genistin）、大豆黃酮（daidzein）、大豆苷（daidzin）、雞豆黃素A（biochanin A）、芒柄花黃素（formononetin）分布于豆科植物中；槲皮素（quercetin）分布于殼斗科、小檗科、金絲桃科、夾竹桃科、菊科、鼠李科等科植物中；山柰酚（kaempferol）分布于姜科、小檗科、檀香科、大戟科、豆科等科植物中；漢黃芩素（wogonin）分布于唇形科植物中；麥黃酮（tricin）分布于禾本科、豆科、棕櫚科、莎草科植物中；根皮苷（phloridzin）、根皮素（phloretin）分布于薔薇科、杜鵑花科、山礬科植物中；光果甘草寧（glabranin）分布于傘形科、豆科植物中；葛雌素（miroestrol）分布于豆科植物中。

1.2　苯丙素類

羅漢松脂素（matairesinol）分布于羅漢松科、松科、菊科、夾竹桃科植物中；順式－扁柏樹脂酚分布于柏科、杉科、百合科植物中；蜂斗菜酸（fukinolic acid）分布于毛茛科植物中。

1.3　菧類

白藜蘆醇（resveratrol）分布于蓼科、百合科、松科、桃金娘科、山毛櫸科、豆科、?？?、葡萄科植物中。

1.4　內脂或香豆素類

苜蓿酚（medicagol）分布于豆科；前胡素（peucedanin）、前胡寧素（peuceolanin）分布于傘形科植物中；大豆酚內脂（sojagol）分布于豆科植物中；香豆雌醇（coumestrol）分布于豆科、菊科植物中；濱蒿內脂（scoparone）分布于菊科、蕓香科、傘形科、木蘭科、蘭科、龍膽科等科植物中；赤霉酸（gibberellic acid）分布于旋花科植物中；杯莧甾酮（cyasterone）分布于莧科、唇形科、百合科植物中；玉米赤霉烯酮（zearalenone）分布于真菌中。

1.5　芳香醚類

茴香腦（anethole）分布于傘形科、木蘭科、柏科、唇形科、菊科植物中；茴香醚（anisole）分布于唇形科植物中。

1.6　生物堿類

秋水仙堿（colchincine）分布于百合科、十字花科、天南星科植物中；冠狗牙花定（coronaridine）、長春文堿（vinervine）、長春蔓胺（vincamine）分布于夾竹桃科植物中。

1.7　三萜類

人參皂甙分布于五加科植物中。

1.8　甾醇類

薯蕷皂苷元（diosgenin）分布于姜科、薯蕷科植物中；雌二醇（estradiol）分布于石榴科植物中；雌三醇（estriol）分布于豆科植物中；雌酮（estrone）分布于棕櫚科、石榴科植物中。

1.9　醌類

丹參酮Ⅰ（tanshinone）分布于唇形科植物中；環(huán)肽A（segetalin A）、環(huán)肽B（segetalin B）分布于石竹科植物中。

2　藥理活性

植物雌激素除具有雌激素樣作用外，還具有抗腫瘤、抗骨質疏松、改善更年期綜合癥狀、預防心血管疾病及早老性癡呆等作用。

2.1　雌激素樣作用

已發(fā)現的植物雌激素中，葛雌素和冠狗牙花定具有很強的雌激素作用。小鼠試驗表明：葛雌素的活性為17β－雌二醇的1.3倍；皮下注射的作用強度與17β－雌二醇相當，為雌酮的2.2倍；口服給藥促進子宮生活為己烯雌酚的3倍。大鼠皮下注射葛雌素，導管試驗活性為17β－雌二醇的70%，陰道角化活性為25%；口服給藥的陰道角化活性為己烯雌酚的67%。成年雌性大鼠口服冠狗牙花定鹽酸鹽5mg/(kg·d)，有阻止受孕的作用。

2.2　抗腫瘤

染料木素、大豆黃酮、雞豆黃素A、香豆雌醇對T-47D、MCF-7、MDA-MB-231等人乳腺癌細胞具有較強的抑制作用。染料木素和槲皮素對人乳腺癌細胞，MDA-MB-468也有抑制作用，并能促進該細胞的凋亡。

雞豆黃素A、大豆黃酮、染料木素、染料木苷對PNT-1-A、PNT-2、PC-3、DU145等前列腺癌細胞均有抑制作用。將植物雌激素與人結腸癌細胞株Colo205一起培養(yǎng)，發(fā)現染料木素、雞豆黃素A和香豆雌醇可大大提高苯醌還原酶的活性，而大豆黃酮和芒柄花黃素的影響不大。其mRNA的表達與苯醌還原酶的活性顯著相關，些結果為植物雌激素預防結腸癌提供了新的依據。香豆雌醇具有較強的抑制女性胰腺癌細胞株Su86.86的活性，刺激男性胰腺癌細胞株HPA-11的生長；染料木素可刺激男性胰腺癌細胞的生長，對女性胰腺癌細胞株作用較弱；雞豆黃素A對男、女胰腺癌細胞均有抑制作用。香豆雌醇、染料木素和大豆黃酮對預防子宮內膜癌也具有一定的作用。雞豆黃素A、染料木素對人鼻咽癌細胞有一定的細胞毒活性；前胡素對小鼠腹水癌細胞、人黑色素瘤和肉芽瘤細胞均有抑制作用。

2.3　防止骨質疏松

染料木素、大豆黃酮和香豆雌醇等均能防止大鼠卵巢切除引起的骨質丟失，且大豆黃酮比染料木素的作用更強。染料木素防止骨質丟失主要是通過調節(jié)細胞的功能，刺激骨質形成，而不是抑制骨質吸收，說明染料木素防止骨質丟失可能是通過非雌激素機理發(fā)揮作用。白藜蘆醇也具有抗骨質疏松作用，可直接刺激成骨細胞MC3T3-E1的增殖和分化，并可提高堿性磷酸酶和脯氨酸羥化酶的活性。

2.4　對心血管的作用

大豆黃酮和染料木素與油酸結合成脂后，再與低密度脂蛋白混合，將提高低密度脂蛋白抗氧化能力。染料木素、根皮素、雞豆黃素A對收縮的動脈環(huán)呈非內皮依賴性舒張作用，其作用機理可能與鈣拮抗有關。白藜蘆醇、染料木素、大豆黃酮等對凝血酶誘導的血小板聚集有抑制作用，其機理可能是直接刺激血小板Ca通道的活性。雞豆黃素A、染料木素等可抑制心臟大動脈平滑肌細胞和心肌細胞的生長，抑制細胞增殖、細胞運動、總蛋白合成及促細胞分裂活性蛋白激酶的活性。

2.5　對神經系統(tǒng)的作用

雄性大鼠食用含植物雌激素的食物1個月，其血漿和下丘腦視前區(qū)的雌激素水平分別較對照組高78倍和8倍，大腦雄激素合成酶、5α－還原酶及鈣調蛋白（calretin）沒有太大變化，但鈣結合酶（calbindin）卻顯著降底。也有報道認為5α－還原酶在基部下丘腦有較大變化。卵巢切除的老年大鼠和幼年大鼠食用富含異黃酮的大豆蛋白8周后，老年大鼠皮質前區(qū)的神經生長因子和乙酰膽堿轉移酶較對照組有較大的提高；幼年大鼠海馬區(qū)神經生長因子較對照組有所提高，皮質前區(qū)的乙酰膽堿轉移酶卻沒有變化。大鼠懷孕期間食用含植物雌激素較多的食物，在基底下丘腦及視前區(qū)，雄性胎兒較雌性胎兒有較高鈣調蛋白水平；反之，雌性胎兒較雄性胎兒有較高鈣調蛋白水平。由于雄激素代謝酶影響神經內分泌和生殖功能，鈣調蛋白對神經退行變性有保護作用，而植物雌激素可以進入大腦，并影響大腦雄激素代謝酶和鈣調蛋白水平，因此植物雌激素對預防老年性癡呆有一定的作用。

2.6　對內分泌系統(tǒng)的作用

染料木素及香豆雌醇對胸腺細胞產生胸腺激素具有較強的抑制作用，其作用機理可能是通過雌激素受體直接起作用。染料木素和大豆黃酮可降低胎兒及嬰兒腎上腺皮質細胞乙酰膽堿刺激的皮質醇的產生及降低人腎上腺細胞株H295由cAMP刺激的皮質醇的合成，同時還能提高嬰兒腎上腺細胞和成人腎上腺細胞株的去氫表雄酮和去氫表雄酮硫酸鹽的水平。說明植物雌激素可以改變腎上腺細胞的功能，降低皮質醇的產生，增加雄激素的合成。獼猴在懷孕期間服用染料木素，其血液中的雌二醇及雌酮水平提高，作用機理可能是染料木素是腸中雌酮去共軛，重吸收進入血液轉變成雌二醇。

2.7　對生殖系統(tǒng)的作用

雌性大鼠長時間大劑量食用大豆蛋白，將導致性早熟、子宮重量增加、水腫、內皮增生、白細胞浸潤、陰道發(fā)炎、角膜細胞增殖、角化不良、卵泡分布變化。母羊長期食用含植物雌激素較多的食物，將導致不孕。雌性大鼠在出生1～5天內分別食用香豆雌醇和牛尿酚（equol），最初腺體發(fā)育早熟，子宮重量增加，然后子宮重量降低，香豆雌醇組大鼠雌激素受體受到嚴重抑制，牛尿酚組雌激素受體的水平不受影響。

3　臨床應用

3.1

預防和治療腫瘤

Ingram等的研究表面食用含牛尿酚和enterolactone較多的食物，將顯著降低婦女乳腺癌的發(fā)生。統(tǒng)計資料顯示，食用豆制品、蔬菜、水果等富含植物雌激素食物的亞洲婦女，其乳腺癌的發(fā)病率遠遠低于食用以牛奶、肉類及精制碳水化合物為主的西方婦女。Strom等研究表明，香豆雌醇和大豆黃酮與前列腺癌的發(fā)生呈負相關，而菜油甾醇和豆甾醇則呈正相關，染料木素對前列腺細胞有輕微的保護作用。秋水仙堿對乳腺癌、皮膚癌、白血病等都有一定的治療作用，雌三醇對胃癌也有一定的預防作用。

3.2　預防心血管疾病

絕經前婦女或高血脂病人每天食用大豆蛋白33g（含植物異黃酮86mg），持續(xù)1～2個月，其尿液中異黃酮含量大大增加，血液中氧化的低密度脂蛋白、血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的含量顯著降低，舒張壓也有所降低，而高密度脂蛋白膽固醇有增加趨勢。說明大豆黃酮對心血管疾病有一定的預防作用。

3.3　治療痤瘡

丹參酮Ⅰ是較好的治療痤瘡的藥物，用其治療比較嚴重的病人20例。其中膿包性痤瘡18例，全部獲得一定的療效。

4　小結

植物雌激素主要存在于植物中，具有多種生理活性，特別是對婦女絕經后因雌激素減少引起的骨質疏松、更年期綜合癥、心血管疾病及激素依賴性腫瘤等有較好的預防和治療作用。但目前對植物雌激素的認識多數是來自統(tǒng)計學資料和體外試驗的結果，在體內及人體方面的研究還比較少，且多數沒有進行深入研究。至今尚未研制出合成雌激素的替代產品。因此，要正確開發(fā)利用植物雌激素，還需要進行大量的研究工作，必須搞清其作用機理，并建立完善的質量評價方法，才能更好地應用植物雌激素為人類健康服務。