EPO類藥物何去何從FDA將討論對其進(jìn)行限制

近日，美國醫(yī)學(xué)協(xié)會JAMA雜志刊出了新的研究。研究者根據(jù)多臨床研究所收集的試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析（薈萃分析），結(jié)果顯示：兩種重組人類促紅細(xì)胞生成素（EPO）類抗貧血藥，安進(jìn)公司的Aranesp和強(qiáng)生公司的Procrit用于腫瘤病人臨床治療時，可能會使的死亡幾率增加大約10%！一研究結(jié)果對于安進(jìn)和強(qiáng)生公司的治療貧血藥物而言，可謂是火上澆油。

“炒冷飯”

研究發(fā)現(xiàn)，抗貧血藥物有可能會增加死亡風(fēng)險，這是根據(jù)以前的臨床試驗數(shù)據(jù)作出的新分析。論文的作者，美國西北大學(xué)教授CharlesL.Bennett表示，這一結(jié)果表明安進(jìn)公司的Aranesp和強(qiáng)生公司的Procrit會增加用藥患者的死亡率。

安進(jìn)公司表示，這項所謂的“最新研究”幾乎沒有提供新的信息?！拔闹兴懻摰娘L(fēng)險，我們早已在藥品標(biāo)簽上注明”，安進(jìn)公司負(fù)責(zé)藥品研發(fā)的執(zhí)行副總裁RogerPerlmutter這樣評論。去年曾經(jīng)有系列研究表明，如果過量使用該產(chǎn)品，可能會使癌癥患者病情惡化甚至加速其死亡。此后，F(xiàn)DA要求制藥公司在藥品說明標(biāo)簽上加入措辭為嚴(yán)厲的警告。隨后，聯(lián)邦醫(yī)療保健計劃大幅削減和限制對于該藥用于治療癌癥化療引起貧血的補償。Aranesp本來是安進(jìn)公司最暢銷的產(chǎn)品，但受上述因素影響，該藥的銷售額從2006年的41億美元下降到了去年的36億美元。

這個最新的Meta分析與另一個去年公布的對藥物涂層支架所作的類似分析比較接近，都是用已知的老數(shù)據(jù)來證明以前的老話題（藥物支架的Meta分析實際上幫了強(qiáng)生公司的忙，但卻傷害了波士頓科學(xué)公司）。之前克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的StevenNissen博士所作的Meta分析發(fā)現(xiàn)的是新的臨床用藥隱患，即病人長期服用葛蘭素史克公司的文迪雅后會增加發(fā)生心臟病的危險。而關(guān)于貧血藥物副作用及藥物涂層支架的Meta分析基本上是利用舊資料來“炒冷飯”。

應(yīng)該說類似的新聞報道并非首次見諸報端，至今這兩家公司尚未擺脫此事帶來的困擾。FDA的一個咨詢委員會計劃于3月13日開會討論可能出臺的各種建議，以及是否進(jìn)一步限制安進(jìn)的Aranesp和強(qiáng)生的Procrit臨床應(yīng)用于癌癥患者。鑒于種種負(fù)面影響，F(xiàn)DA的顧問小組可能會建議禁止這兩種藥物用于癌癥病人，但由于仍有足夠證據(jù)顯示該藥有助于減少患者輸血的幾率，所以要全面封殺該藥用于癌癥患者可能性很小。最大的可能就是顧問小組將會建議醫(yī)生待病人貧血變得更為嚴(yán)重時，才給予患者使用該藥治療。這將嚴(yán)重影響兩種藥物的市場銷售，因為許多貧血病人根本不會達(dá)到適合使用該藥的“新門檻”。在FDA的顧問委員會召開會議之前，投資者不會知道臨床試驗結(jié)果的發(fā)布會對該藥造成多大損害，如果僅僅是根據(jù)以往那些舊數(shù)據(jù)所作的Meta分析根本不會改變會議的結(jié)局。

方案不外三種

分析師們預(yù)計有3種方案可能會在近期的會議上進(jìn)行討論。方案是禁止該藥用于特定類型的癌癥，如乳癌及頭部和頸部的癌癥；另外一種方案是要求推遲使用該藥用于某些適應(yīng)癥的時間，直到病人的貧血變得更為嚴(yán)重時，才允許醫(yī)生開處方給病人使用，這一方案與聯(lián)邦醫(yī)療保險計劃的補償政策更為接近；第三種方案是FDA不再允許該藥用于治療化療引起的貧血，但仍然可用于治療因腎臟疾病引起的貧血。

多數(shù)分析師認(rèn)為第三種方案的可能性很小。投資公司雷曼兄弟的分析師JimBirchenough在周一發(fā)布的一項研究報告中預(yù)測，如果取消關(guān)于化療引起的貧血這一適應(yīng)癥，會使安進(jìn)公司的銷售額減少大約10億美元。即使僅僅是通過改變標(biāo)簽來滿足聯(lián)邦醫(yī)療保健計劃的報銷政策，其銷售收入也會減少3億美元。

應(yīng)該說，這一新的對死亡風(fēng)險的分析將會在3月13日的討論會中起到一定的影響作用，這項分析結(jié)合了來自51個臨床試驗、涉及13611例病人的數(shù)據(jù)。研究還發(fā)現(xiàn)該藥另一已知的副作用，即用藥患者在靜脈中出現(xiàn)血塊的幾率要增加57％。腫瘤學(xué)家、血液病醫(yī)生Bennett博士說，他不認(rèn)為這更高的死亡危險來自于那些血液凝塊。相反，他認(rèn)為有證據(jù)表明這一與天然激素-促紅細(xì)胞生成素類似的人工合成藥物會直接刺激腫瘤的生長和擴(kuò)散。安進(jìn)的科學(xué)家們對這種看法和解釋持有異議。

由強(qiáng)生公司經(jīng)過安進(jìn)公司產(chǎn)品許可銷售的Procrit于1993年被FDA批準(zhǔn)用于治療癌癥病人，新一代產(chǎn)品Aranesp由于能夠減少輸血的需求，于2002年被批準(zhǔn)上市。但當(dāng)時的臨床研究因為規(guī)模及時間的限制尚不能用來評估藥物是否會影響病人的壽命。因此，研究者們正努力將許多規(guī)模較小的臨床試驗匯集在一起進(jìn)行分析，以確定該藥是否存在安全問題。

一個國際研究小組在一項命名為Cochrane的協(xié)作研究中，對多項臨床研究項目所做的Meta分析，顯示病人獲得該藥物治療后往往會活得更久。這一結(jié)果早在2004年就已發(fā)表。但近年來，又有一些新的臨床試驗，初衷本來是為了證明在大劑量使用該藥物時（高于標(biāo)簽指示的劑量）會提高患者的生存率，結(jié)果卻正好相反，大劑量用藥反而會使生存率下降。當(dāng)這些研究結(jié)果被收集整合到所有臨床匯總的數(shù)據(jù)庫后，該藥的安全評估開始出現(xiàn)明顯的轉(zhuǎn)變。2006年，由Cochrane協(xié)作組織所作的新的Meta分析發(fā)表時，發(fā)現(xiàn)用藥患者的死亡危險要增加8%，但這時的Meta分析結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)意義還不明顯。這次剛發(fā)表的分析，是加入更多新的臨床研究數(shù)據(jù)后分析的結(jié)果，已經(jīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義。

不過這些分析仍然沒有搞清楚一個問題：如果按照藥品標(biāo)簽所顯示的劑量使用該藥時是否仍然有危險，這個問題去年就曾經(jīng)困擾過FDA的咨詢委員會，估計這個月再次開會時還會提出同樣的問題。

點評

EPO用于癌癥病人因化療引起的貧血癥已經(jīng)有15年之久。當(dāng)初FDA批準(zhǔn)允許其添加此適應(yīng)癥，主要是基于其治療貧血的良好效果以及可以減少癌癥患者輸血的風(fēng)險這一賣點。但是當(dāng)時沒有人問過這樣的問題：這樣的治療，是否會延長病人的生命？如果說Meta分析的結(jié)果確實是增加病人死亡的風(fēng)險，那么就應(yīng)該禁止其用于癌癥病人化療引起的貧血癥！因為在選擇需要輸血與可能死亡之間，誰都不會糊涂。

那么，為什么以前評審時，F(xiàn)DA和顧問委員會成員不關(guān)注此類關(guān)鍵問題呢？顯然這是一大疏忽。FDA在評審抗癌藥時，主要關(guān)注藥品能否延長病人生命，但在審核癌癥輔助治療時，卻忽略了在提高和改善病人生活質(zhì)量的同時，是否也在延長或縮短病人的生命？FDA的審查指南需要改進(jìn)，藥廠增加癌癥輔助用藥適應(yīng)癥時也需要考慮這一關(guān)鍵問題。即使當(dāng)時沒有足夠大的樣本或足夠長的觀察周期，這些數(shù)據(jù)還是很關(guān)鍵的。對于這樣的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，政府應(yīng)當(dāng)強(qiáng)制要求，藥廠也應(yīng)該主動提供或盡快獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

治病救人，畢竟保命還是第一位的。(責(zé)任編輯：江大紅)