“治病”與“致毒”的距離

牛黃解毒丸，是有800年歷史的名藥。牛黃解毒片系由牛黃解毒丸改變劑型研制而成，是許多家庭常備的“祛火藥”。近些年來，牛黃解毒片不良反應或事件發(fā)生有上升趨勢，引起了專家學者的注意。是什么原因導致“清熱解毒”的名方頻發(fā)安全問題？如何避免類似龍膽瀉肝丸事件的再次發(fā)生，既保護這個經典名方不再重蹈龍膽瀉肝丸的覆轍，又保證人民的用藥安全，成為擺在中醫(yī)藥工作者面前的一個新的命題。

資料顯示：牛黃解毒片存在安全隱患

牛黃解毒片是清熱解毒的名方，因其療效較好，至今仍為臨床常用藥物。近年來，有關牛黃解毒片引發(fā)安全性問題的報道屢屢出現。

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心藥品不良反應監(jiān)測處從上個世紀90年代末開始關注牛黃解毒片（丸）的安全性問題。據該中心張力博士介紹，從1960年到現在，我國醫(yī)藥衛(wèi)生期刊上報道的牛黃解毒片不良反應或事件病例約為70余例，常見不良反應主要為過敏反應和長期大量服用引起的慢性砷中毒癥狀，其中嚴重的不良反應主要表現為重癥藥疹或固定藥疹、過敏性休克、肝損害和成癮性等。應引起注意的是，牛黃解毒片使用說明書上并沒有注明藥物不良反應，也缺乏安全性問題警示語，甚至未注明療程，僅在禁忌中注明“孕婦禁用”。雖然該藥在我國是作為處方藥進行管理，但由于用藥習慣的延續(xù)，牛黃解毒片還是成為部分的家庭常備藥物，很多患者在服用此藥時并未在醫(yī)生指導下進行，且往往隨意增加藥量、延長用藥時間。

據悉，牛黃解毒片的安全性問題也引起了國外藥品監(jiān)管部門的關注。2003年，新西蘭衛(wèi)生部政府網站就公布了由于牛黃解毒片中含有砷而被召回的消息，并提出砷鹽可導致嚴重的惡心嘔吐、皮膚損害、出血性腸胃炎、心律失常、貧血、周圍神經病變、抽搐和麻痹等不良反應。

現場調查：患者不知道解毒片會“致毒”

“牛黃解毒片還會引起不良反應？沒人告訴我們?！睅缀跛性谒幍曩徺I牛黃解毒片的人，在被問及是否了解該藥的不良反應時，都會這樣驚訝。

記者在一家大型藥店調查時，在20分鐘的時間里，就有兩個人前來購買牛黃解毒片，他們要治的多是便秘、咽喉腫痛、牙齦腫痛、口舌生瘡等“上火”的癥狀。購買此藥的原因多是“以前聽別人說的，自己也試用過，覺得很好使?！?/p>

和他們一樣驚訝的還有藥店的藥師。記者要求購買此藥時，藥店的藥師倒是問了一些癥狀，但并沒有提及不良反應。只是當記者反復詢問服用該藥是否有不良反應時，才指出是藥三分毒，不要長期服用。至于牛黃解毒片究竟會引起何種不良反應，造成這種不良反應的主要原因，如何避免不良反應的發(fā)生等，均不了解。

據了解，在北京相當一部分牛黃解毒片是由藥店出售的。除了患者特別要求，臨床醫(yī)生很少開牛黃解毒片給患者，有些醫(yī)院藥房里根本就沒有這個藥。一位三甲醫(yī)院的中醫(yī)醫(yī)生告訴記者，牛黃解毒片具有清瀉三焦實火、清肺胃實熱、蕩滌積滯的作用，其藥性較為猛烈，不適于年老、年幼或體弱患者。因此臨床上若有此類癥狀的患者，他們往往開湯藥或者一些外用藥。對于有這類癥狀的年輕人，則給予西藥或外用藥治療。

溯源發(fā)現：雄黃是引起牛黃解毒片安全問題的主要原因

今年第三期《藥物警戒雜志》上，北京中醫(yī)藥大學姜良鐸教授報道了一位兩年前因長期大劑量服用牛黃解毒片引起砷中毒病例。時隔兩年，姜良鐸依然對那個病例記憶猶新。剛剛20出頭的女孩子，全身的皮膚卻似癩蛤蟆似的斑斑點點，而且還出現了肝功能的損害。姜良鐸指出，雄黃可能是引起牛黃解毒片（丸）安全性問題的主要原因。

據介紹，雄黃始載于《神農本草經》，古醫(yī)籍記載主要用于治療瘡瘍、解毒（均為外用）和服食（煉治服用）。雄黃的主要成分是二硫化二砷，若牛黃解毒片(丸)炮制、制備和儲存不當，可能導致雄黃中二硫化二砷氧化為有毒的三氧化二砷。砷及其化合物對人體各系統的毒性反應表現為急性和慢性毒性，另外砷還有細胞毒作用，致突變性、致畸性及致癌性。慢性砷中毒患者更易發(fā)生皮膚的惡性腫瘤。

我國已批準上市的產品中，有牛黃解毒片（丸）、康氏牛黃解毒片（丸）和京制牛黃解毒片（丸）3個名稱類似的品種。除京制牛黃解毒片（丸）外，其他兩個品種均含有雄黃。目前牛黃解毒片（丸）和康氏牛黃解毒片（丸）作為處方藥管理，京制牛黃解毒片（丸）作為非處方藥管理。

張力博士強調，應從雄黃和牛黃解毒丸使用的歷史沿革認識相關安全性問題。從雄黃的歷史沿革和性味來講，牛黃解毒丸最早記載于明代。1155年，薛鎧在《保嬰撮要》一書中首創(chuàng)牛黃解毒丸，組方為：牛黃三錢，甘草、金銀花各一兩，草河車五錢。主治胎毒瘡癤，一切瘡瘍。該方亦被收載于明代名醫(yī)王肯堂《證治準繩》中。但最初，該方并不含雄黃。含雄黃方的牛黃解毒丸始見于100年后《咽喉脈證通論》一書。2005年版《中國藥典》記載，牛黃解毒丸（片）處方為牛黃5克、雄黃50克、石膏200克、大黃200克、黃芩150克、桔梗100克、冰片25克、甘草50克。歷史上用雄黃治療瘡瘍、口舌生瘡主要應為外用。張力認為，古醫(yī)籍“解毒”之“毒”，主要指“蟲毒”、“穢毒”，取的雄黃辛香走竄之性，可以辟穢解毒，消痰涎驚癇，而非如今“解毒”（解火熱之毒）之意。且雄黃性溫，不可能有清熱的作用。從牛黃解毒丸組方分析，其清熱解毒之功，主要在牛黃、生石膏、大黃和黃芩，而不在于雄黃。雄黃的毒性，多數本草著作均有記載，因服食中毒嚴重，古人早已禁止其單味藥大劑量服用。《中國藥典》2005年版收載雄黃，也已經注明其“內服宜慎、不可久服、孕婦禁用”。

研究分析：3大因素致其安全性問題

不合理用藥　姜良鐸在臨床觀察中發(fā)現，不合理用藥成為導致牛黃解毒片出現安全性問題的主要原因。不合理用藥是指未按藥品說明書規(guī)定用藥，盲目增大用藥劑量，延長用藥時間。姜良鐸報道的上述病例，一天服用量超20片。有研究人員在研究牛黃解毒片安全性問題與不合理用藥關系時發(fā)現，29例出現牛黃解毒片（丸）副作用和中毒反應的患者中，18例是因為超量用藥引起。不合理用藥也是導致嚴重不良事件及成癮性的主要原因。姜良鐸給記者拿出一本《國家非處方藥專論》，作為編寫此書的專家之一，姜老對每一味藥的使用注意事項都字斟句酌，使用多長時間，出現何種情況停藥或就診等都詳細說明。由于我國缺乏對中藥安全性研究的投入，姜老和專家們只能利用他們幾十年的臨床用藥經驗，告誡患者如何才能保證用藥安全。可惜的是，他們的良苦用心并未引起使用者的足夠重視。

患者因素　研究人員在總結58例因服用牛黃解毒片（丸）發(fā)生不良反應的病例時發(fā)現，不良反應與患者的過敏體質因素有密切關系，發(fā)現不論年齡大小,牛黃解毒片用藥超量與否，有過敏體質患者都可引起不良反應。姜良鐸指出，老年人、婦女、兒童和有肝臟、腎臟、神經系統、心血管系統等方面疾病的人容易發(fā)生藥物不良反應。因此，為防止因患者機體差異而造成不良反應，對年老、年幼或體弱患者，應降低給藥劑量，減少服藥次數；對過敏性體質患者，用藥前應詳細詢問其用藥史和過敏史，醫(yī)生應提醒患者不要再服用該種或該類藥品，以避免不良反應的再次發(fā)生。

藥品因素　湖南省藥品不良反應監(jiān)測中心主任趙勝利指出，藥品質量、輔料種類及制備工藝也是影響該藥不良反應發(fā)生的因素。這是因為雄黃水飛入藥后，若受熱易氧化成有毒的三氧化二砷（砒霜），其毒害作用可影響到神經系統、消化系統和泌尿系統等。

事態(tài)進展：關注含雄黃成方制劑的安全性問題

業(yè)內人士指出，注意牛黃解毒片安全性問題十分必要。因為目前我國含雄黃的成方制劑較多，2005年版《中國藥典》含雄黃的成方制劑有26個，其中內服制劑24個。我國從1963年版《中國藥典》開始收載雄黃。從1963年到2005年的42年間，《中國藥典》規(guī)定的雄黃用量在不斷減少，至今雄黃單味藥最小用量已經減到原用量的1/6，最大用量已減到原用量的1/10。說明專家們已經注意到雄黃的安全性問題。但是，由于種種原因，成方制劑中雄黃的日用量并未減量。例如按目前牛黃解毒片的用量計算，每日雄黃攝入量為0.2~0.3克，此用量是《中國藥典》規(guī)定雄黃單味藥每日最大用量的2~3倍。從現有《中國藥典》收載含雄黃的品種來看，有半數(12個)的雄黃含量超量。

有著13年中醫(yī)臨床經驗的副主任醫(yī)師陶玲是在記者調查時才知道牛黃解毒片的安全性問題，她一個勁地感謝記者帶給她的這個信息。陶玲說，對于她這樣的臨床醫(yī)生，如果不是碰到相關患者，很難了解到這類藥物不良反應的信息。她認為，這種“有人發(fā)現沒人總結，有人總結沒人通知”的現象應該引起足夠注意

專家建議：最大程度保證用藥安全

人們一直用“人命關天”四個字強調藥品安全性問題。牛黃解毒片是中藥名方，確有療效，應該保護。但保護不是護短，而是更合理地使用，發(fā)揮其最大的治療效果，盡可能減少其不良反應的發(fā)生。治病與致毒之間本就一步之遙，用得好，就是治病祛邪的良藥；用得不好，則成了損害健康的毒草。專家們建議，應加強對含雄黃成方制劑安全性問題的宣傳和研究，并提出了具體建議，其目的，就是最大程度地保證公眾的用藥安全。

修改說明書　北京中醫(yī)藥大學教授姜良鐸建議：在含雄黃成方制劑說明書中添加以下內容：“不良反應項”添加警示標識，提示該藥存在或可能存在的不良反應，并對早期中毒癥狀進行描述，注明出現早期中毒癥狀應立即到醫(yī)院就診?！坝梅ㄅc用量”中注明使用的療程?！白⒁馐马棥敝凶⒚鲊栏裨卺t(yī)生指導下使用，嚴格掌握適應證，避免長期、超量服用；用藥過程中注意檢測血、尿砷濃度和肝腎功能，超過規(guī)定限度者立即停用；孕婦及哺乳期婦女禁用，老年人、過敏體質或肝功能不佳者慎用。添加“藥物相互作用項”，并注明與可能含雄黃制劑發(fā)生相互作用的藥物。此外，應減少成方制劑中的雄黃含量，使制劑日用量與雄黃單味制劑日用量一致，從而從整體上減少成方制劑的雄黃用量，解決此類品種的安全性問題。

改進制備工藝　國家藥典委員會主任錢忠直建議：由于雄黃遇熱不穩(wěn)定，其游離出來的二硫化砷可氧化為有毒的三氧化二砷。因此，關鍵要改進牛黃解毒片的制備工藝，在制備過程中應避免高熱，不能采用機械粉碎。

加強合理用藥宣傳　衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院主治醫(yī)師羅薇建議：為減少由于不合理使用導致的安全性問題，應加強對醫(yī)生和公眾的宣傳和教育。提醒醫(yī)生使用含重金屬制劑要嚴格掌握其適應證、劑量和療程，并告知公眾應嚴格在醫(yī)生指導下使用此類藥物，不能超劑量或長時間服用，并注意在使用中避免不合理的合并用藥。

加強毒理學和配伍研究　湖南省藥品不良反應監(jiān)測中心主任趙勝利建議：雄黃在牛黃解毒片組方中的作用究竟如何？是否不可替代？建議國家建立專項科研基金，統一部署，深入開展含重金屬單味和成方制劑的藥理毒理學（包括毒性成分及其檢測方法、代謝過程等）、炮制方法、配伍、制定外用合理劑量等科研工作，并開展含此類藥材不同劑量治療疾病量效關系研究，為政府部門制定管理措施并指導臨床合理用藥提供科學的依據。

文/本報記者　崔昕

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牛黃解毒片（丸）不良反應臨床表現

皮膚反應：皮膚反應主要表現為全身皮膚丘疹樣斑塊、瘙癢，臉部、軀干部較重。部分病例為固定性斑疹，分布在臉、頸部。如蠶豆大紅斑伴瘙癢；部分病例為過敏性單狀皰疹、剝脫性皮炎和慢性砷中毒、黑皮病。

過敏性休克：過敏性休克主要表現為呼吸急促、胸悶、呼吸困難、面色蒼白、四肢厥冷、大汗淋漓、煩躁不安、神志不清、大小便失禁、腱反射消失及呼吸停止。

消化系統反應：主要為上消化道黏膜損傷。表現為上腹飽脹不適、疼痛、惡心、嘔吐，嘔吐物呈咖啡色，隨后便血。胃鏡檢查，鏡下見胃黏膜充血、水腫，有糜爛面和出血點。部分病例為藥物性肝病、急性黃疸及肝功能損害。

泌尿系統反應：主要為出血性膀胱炎、血尿。癥狀表現為腰部酸痛、尿頻、尿急、血尿，小便檢查潛血，部分病例伴有鼻衄，重者可引起腎實質器官的損害。

血液系統反應：主要為血小板減少癥狀和單純紅細胞再生障礙性貧血等。臨床表現為鼻衄、口腔黏膜潰瘍、牙齦出血，顏面、上肢、軀干皮膚出現出血點。

呼吸系統反應：臨床表現為支氣管哮喘樣癥狀，呼吸急促、呼吸困難、胸悶、咳嗽，咳咯物為白色泡沫液，面色蒼白、口唇發(fā)紺、心悸、不能平臥。

神經系統反應：臨床表現為嗜睡、嘔吐、面色發(fā)灰、氣急、皮膚彈性差、肢端發(fā)涼、或呼吸困難、神志不清、四肢抽搐、神志失常，時而靜坐寡言，時而語無倫次，答非所問。

成癮性：臨床表現為停藥后發(fā)生嚴重戒斷癥狀，咽喉腫痛加重，口周、鼻翼皰疹，全身不適，興奮失眠，食欲下降，大便秘結，再次服藥后上述癥狀迅速緩解。

不宜與牛黃解毒片（丸）配伍的藥物

強心苷類：人工牛黃、石膏富含鈣離子，若與強心苷類藥品聯用，會產生協同作用，增強心肌收縮力，可能導致心律失常和傳導阻滯。

中樞抑制劑：人工牛黃含有的膽紅素、膽酸和鈣離子，與中樞抑制劑合用會增強中樞抑制作用。

磺胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內酯類抗菌藥及奎尼丁、異煙肼：大黃富含的大黃酸和沒食子酸及人工牛黃中含有的膽酸可使尿液酸化，促使磺胺類藥品在腎小管形成結晶，損害腎小管及尿道的上皮細胞，從而造成結晶尿、血尿、尿閉及腎損害；氨基糖苷類藥品在堿性尿液中抗菌能力強，而牛黃解毒片能酸化尿液，導致其抗菌能力下降；人工牛黃富含的鈣、鎂、鐵等金屬離子，能與大環(huán)內酯類抗菌藥、奎尼丁和異煙肼形成難溶性絡合物而影響藥品的吸收。

維生素B1、B6聯用：大黃中的鞣質可與維生素B1、B6形成難以吸收的復合物而排出體外，故降低了兩藥的療效。

酶制劑：桔梗、黃芩、大黃中含有苷類成分，可使酶水解而失去活性；大黃中含有大量的鞣質，能和酶制劑中的蛋白質的酰胺鍵和肽鍵形成牢固的氫鍵，硫磺中的硫化砷可與酶活性中心的巰基結合，使酶失去活性，影響酶類藥品的療效。

阿司匹林類、抗酸藥：甘草中的糖皮質激素類物質可使胃酸分泌增多，減少胃黏液的分泌，降低胃腸道黏膜的抵抗力。與阿司匹林聯用，可誘發(fā)、加重胃、十二指腸潰瘍；與抗酸藥合用會產生酸堿中和，從而降低或失去抗酸藥治療胃和十二指腸潰瘍的作用。

噻嗪類利尿藥：甘草中含有的鹽皮質激素樣物質能促進水、鈉潴留以及排鉀增加，從而加重噻嗪類藥所致的低血鉀癥。

降糖藥：甘草中的糖皮質激素類物質可使血糖上升，從而降低了降糖藥的療效，亦可導致糖尿病患者病情加重的危險。

酸鹽類藥：其中所含的鈣離子會和硫酸鹽、磷酸鹽類形成沉淀，使酸鹽類藥療效降低，而且鹽類成分會使雄黃中的硫化砷氧化，增加其不良反應。

其他含砷中藥制劑：雄黃毒性較強，其主要成二硫化二砷。砷化物經消化道吸收后，80%的吸收量均蓄積在人體各組織，與含砷制劑聯用將加大其蓄積量，增加其毒性。

（趙勝利）