肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)研究進(jìn)展述評(píng)(綜述)

肺間質(zhì)纖維化根據(jù)病因一般分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類，均是以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。近年來不少學(xué)者用中醫(yī)藥治療本病，取得較為滿意的療效，現(xiàn)將研究進(jìn)展簡(jiǎn)要述評(píng)如下。

1　病名歸屬

進(jìn)行性呼吸困難是特發(fā)性肺纖維化最突出的癥狀，伴有干咳或咯痰、體力活動(dòng)后氣短。中醫(yī)文獻(xiàn)中有關(guān)本病癥狀的描述散見于“肺痿”、“喘證”、“肺痹”、“咳嗽”、“肺脹”等疾病，目前尚未統(tǒng)一病名，有學(xué)者［1］提出肺纖維化屬中醫(yī)“肺痿”范疇。亦有學(xué)者［2］根據(jù)《素問·玉機(jī)真臟論》：“病入舍于肺，名曰肺痹，發(fā)咳上氣”及《素問·痹論》：“皮痹之為病……氣奔喘滿”的論述，結(jié)合現(xiàn)代研究，認(rèn)為肺間質(zhì)纖維化屬“肺痹”范圍，肺間質(zhì)纖維化病理過程中的肺泡壁增厚、滲出物機(jī)化、肺泡變形閉鎖、間質(zhì)中的纖維組織收縮、毛細(xì)血管數(shù)量減少等與古人所論肺痹經(jīng)絡(luò)壅閉、氣血不行病機(jī)相合。我們認(rèn)為本病多有外邪襲肺或體痹不已邪濁內(nèi)舍于肺的發(fā)病過程，發(fā)時(shí)有“發(fā)咳上氣”、“氣奔喘滿”的癥狀，當(dāng)屬中醫(yī)“喘病”范疇，似乎特發(fā)性肺纖維化以“肺痹”命名、繼發(fā)性肺纖維化以“肺痿”命名更為合適，并可參照“肺脹”、“咳嗽”辨證施治。

2　癥候?qū)W研究

筆者統(tǒng)計(jì)了近年來報(bào)道的5篇治療肺間質(zhì)纖維化的論文［3～7］，共計(jì)病例122例，其中急性起?。ㄗ云鸩≈了劳霾患?年者）12例，表現(xiàn)為呼吸困難逐漸加重、高熱、缺氧明顯、呼吸衰竭。慢性起病110例，癥候表現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難108例（占88.5%）、干咳或咳嗽90例（占73.8%）、咯痰80例（占65.6%）、紫紺77例（占63.1%）、發(fā)熱48例（占39.4%）、胸痛16例（占13.3%）、咯血10例（占8.2%）。在有辨證分型的4篇（7例）中，辨證屬氣陰兩虛痰熱瘀肺型者66例（占85.7%）。由此可見喘息氣短、咳嗽咯痰、紫紺發(fā)熱為本病主癥，氣陰兩虛，痰熱瘀肺型是本病最多見的證型。

3　病因病機(jī)

不少醫(yī)家在繼承前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床體會(huì)，對(duì)本病病因病機(jī)提出了很有見地的觀點(diǎn)。如趙氏［8］指出：致病因素侵入人體，留滯肺內(nèi)，損傷肺臟，繼而累及于腎，造成肺腎俱虛，病初在氣，久則及血，病機(jī)涉及氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)、熱毒浸淫等多方面，但總屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛為肺腎氣陰兩虛，標(biāo)實(shí)為痰、熱、瘀蘊(yùn)肺，而以本虛為主。張氏［9］等認(rèn)為本病病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛責(zé)之肺脾腎；標(biāo)實(shí)責(zé)之痰、瘀、熱（毒），病情演變主要為：肺→脾→腎→心，肺氣虛弱，不能主氣；脾失健運(yùn)，聚濕生痰；腎氣虧乏，攝納無力。本病的急性型與中醫(yī)的“肺痿重證”、“肺痿沉疴”類似，臨床表現(xiàn)多為肺腎氣陰兩竭及水氣凌心的喘脫（心衰），終致肺腎暴脫，陽微欲絕，神明失用（休克）。我們［10］認(rèn)為：本病病位在肺而與五臟相關(guān)，以肺脾腎虛或氣虛或陰虛或氣陰兩虛為本虛一面，痰濁、瘀血、火熱為邪實(shí)一方；正虛與邪實(shí)相互影響，互為因果，形成因虛致實(shí)，因?qū)嵵绿?，虛者更虛，?shí)者更實(shí)的病理特點(diǎn)。病機(jī)總以虛、瘀為關(guān)鍵。臨床可見痰熱壅肺、氣滯血瘀、肺脾氣虛、肺腎陰虛等多種證候，而以上盛下虛、本虛標(biāo)實(shí)候?yàn)槎嘁?。各家的論述雖不盡一致，但大體可歸納以下幾點(diǎn)共識(shí)：①病位在肺而與脾腎關(guān)系密切；②病性屬本虛標(biāo)實(shí)，肺脾腎氣（陰）虧虛為本虛，外邪、痰濁、瘀血、熱毒為標(biāo)實(shí)，二者互相影響，互為因果，上盛（痰熱瘀肺）下虛（腎精腎氣虛損）候較多見；③病勢(shì)：初期在肺，以邪實(shí)為主，中期影響及肝脾腎，本虛標(biāo)實(shí)并見，晚期累及于心，五臟陰陽并損，轉(zhuǎn)為喘脫、虛勞重癥。

4　臨床研究

4.1　分期分型施治

我們根據(jù)病程之長(zhǎng)短及病情的輕重分早、中、晚三期，各期又有夾感發(fā)作與慢性遷延之別，夾感發(fā)作時(shí)可見風(fēng)寒痰阻及風(fēng)熱痰壅等標(biāo)實(shí)之候，治療以解表化痰，宣肺降氣為主，風(fēng)寒痰阻候用麻杏二三湯加減，風(fēng)熱痰壅候用桑杏湯、清金化痰湯化裁。病程早期以肺脾氣虛痰瘀阻肺候多見，治以益氣活血，宣肺化痰，用麻黃連翹赤小豆湯合桂枝湯加減；中期分肺腎陰虛痰熱瘀阻候和肺腎氣陰兩虛痰瘀阻絡(luò)候，前者治以養(yǎng)陰清熱，化痰活血，用百合固金湯合漏蘆連翹散加減，后者治以補(bǔ)益肺腎，化痰通絡(luò)，用保肺飲加丹參、地龍、漏蘆等化瘀通絡(luò)之品；晚期多見脾腎陽虛瘀血水犯候，治以溫補(bǔ)脾腎，化瘀行水，用真武湯合桂枝茯苓丸加減。王氏［11］等將本病按其發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程分6型：①風(fēng)熱犯肺型，用桑菊飲合竹葉石膏湯加減；②痰熱壅肺型，以麻杏石甘湯合五味消毒飲加減；③心肺氣虛血瘀型，八珍湯加減；④氣陰兩虛，血脈瘀阻型，生脈散合天王補(bǔ)心丹加減；⑤心脾腎陽虛，水泛血瘀型，真武湯合苓桂術(shù)甘湯加味；⑥陰陽俱虛型，參附湯合生脈散加味。共治療45例，取得滿意療效，并體會(huì)心肺氣虛血瘀型和氣陰兩虛血脈瘀阻型較多見，在益氣養(yǎng)陰的同時(shí)加用活血化瘀藥是控制病情的關(guān)鍵。曹氏［12］認(rèn)為：特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化最常見的證型為肺腎兩虛、痰瘀互結(jié)證和肺腎兩虛、痰熱蘊(yùn)肺證，治療分別采用益氣養(yǎng)陰活血化瘀法（藥如南沙參、黃芪、蒼白術(shù)、桃杏仁、瓜蔞、郁金等）和益氣養(yǎng)陰清熱化痰法（藥如太子參、南沙參、黃芩、瓜蔞、桑白皮、生蛤殼、葶藶子等）。許氏［13］將本病分為5型施治，配合靜脈點(diǎn)滴川芎嗪注射液，取得滿意療效，①氣滯血瘀，肺絡(luò)失通：藥用丹參、桃仁、紅花、地龍、橘絡(luò)、川貝、瓜蔞等。②熱毒蘊(yùn)肺，肺氣壅塞：方用清金化痰湯加減。③陰虛痰火，肺失宣降：方用養(yǎng)陰清肺湯合沙參麥冬湯加減。④氣虛挾瘀，肺氣失降型：方用補(bǔ)肺湯加減。⑤肺腎虛衰，攝納無權(quán)型：方用生脈散合參蛤散加減。以上各家分型方法不一，但均體現(xiàn)了病情由輕及重，病位由淺入深的病機(jī)特點(diǎn)，可資臨床借鑒。

4.2　專方研究

針對(duì)疾病某一階段的主要病機(jī)，確定治則，組成專方，隨證加減治療，也是中醫(yī)辨證論治的重要方法。不少醫(yī)家用此方法治療肺間質(zhì)纖維化取得一定成效。如唐氏［3］針對(duì)本病中晚期多見肺脾氣陰兩虛夾有痰濁瘀熱蘊(yùn)肺的病機(jī)，確定補(bǔ)腎益肺、化瘀清宣、標(biāo)本兼治的治則，擬基本方：熟地24g、山萸肉12g、北沙參20g、麥冬12g、白果12g、蘇子12g、三棱12g，隨證加減，治療13例。結(jié)果：顯效6例，有效6例，無效1例。張氏［5］等人根據(jù)特發(fā)性肺纖維化本虛（肺脾腎虛）標(biāo)實(shí)（痰熱瘀肺）的病機(jī)特點(diǎn)，擬定了益氣潤(rùn)肺、化瘀解毒的肺痿方(炙黃芪、太子參、麥冬、三七粉、蘇子等)，隨證加減，治療32例，結(jié)果：顯效6例、有效18例、無效8例，總有效率為75%，在改善癥狀方面的療效尤為突出，同時(shí)肺功能和血液流變學(xué)療后較療前亦有明顯改善。仝氏［14］針對(duì)本病痰熱瘀血阻滯肺絡(luò)的病機(jī)，用基本方（當(dāng)歸、地龍、桃仁、枳殼、川芎、全蝎、土茯苓等）加減治療彌漫性肺間質(zhì)纖維化46例，痊愈28例，顯效14例，無效4例。證明活血化瘀法是治療本病的有效治法。我們認(rèn)為本病病機(jī)的中心環(huán)節(jié)是氣（或兼陰）虛、痰瘀阻絡(luò)，故擬補(bǔ)益肺腎，化痰通絡(luò)法，方用《丹臺(tái)玉案》保肺飲加減（黨參、麥冬、五味子、紫菀、海蛤殼、旋覆花、丹參等）共治療30余例，取得較好療效，我們體會(huì)：中藥在改善喘咳氣短等癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高免疫功能等方面有一定優(yōu)勢(shì)，值得深入進(jìn)行藥理毒理及臨床研究，以期研制出有效的中藥新藥。

5　實(shí)驗(yàn)研究

5.1　造模研究

1978年Snider［15］等使用博來霉素A2復(fù)制彌漫性肺間質(zhì)纖維化模型獲得成功。1998年茹氏［16］等報(bào)道用Co60照射大鼠、小鼠博萊霉素腹腔注射、大鼠CCI4腹腔注射3種方法復(fù)制出肺間質(zhì)纖維化模型，三種方法所需時(shí)間分別為90、53、35d，3種方法所致肺纖維化的病理改變大致相同。以上方法復(fù)制的肺纖維化模型已被公認(rèn)適用于對(duì)病的研究，但若研究中藥對(duì)肺纖維化某一證型的作用，我們認(rèn)為需復(fù)制病證一體的模型，這方面的研究尚未見報(bào)道。

5.2　藥物研究

5.2.1　肺纖康：劉氏［17］等觀察了肺纖康與對(duì)照組維生素E對(duì)小鼠肺纖維化模型肺組織脂質(zhì)過氧化物（LPO）和超氧化物歧化酶（SOD）的影響，結(jié)果肺纖康降低LPO含量、提高SOD活性的作用均優(yōu)于維生素E（P＜0.01）。證實(shí)肺纖康對(duì)肺纖維化有一定的治療作用。

5.2.2　補(bǔ)氣通肺飲：歐陽修河［18］等報(bào)道用補(bǔ)氣通肺飲灌胃治療肺纖維化模型大鼠，并設(shè)地塞米松對(duì)照組，結(jié)果兩組均可提高肺組織超氧化物歧化酶活性，降低羥脯氨酸含量和脂質(zhì)過氧化物水平，病理檢查顯示兩組均可明顯減輕肺泡炎和肺纖維化的程度，但補(bǔ)氣通肺飲組療效較為明顯和持久。

5.2.3　肺康靈：牛艷艷［19］等通過測(cè)定肺纖維化模型大鼠的肺系數(shù)、肺組織過氧化脂質(zhì)和羥脯氨酸含量，并觀察肺組織形態(tài)學(xué)變化，認(rèn)為肺康靈膠囊可顯著降低大鼠肺系數(shù)，減輕肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，顯著降低肺組織羥脯氨酸含量、血清過氧化脂質(zhì)含量及單胺氧化酶活性，提示本藥對(duì)肺纖維化有一定的防治作用。

5.2.4　丹參:有人［20，21］報(bào)道丹參的有效單體IH764—3對(duì)博萊霉素所致大鼠肺纖維化具有明顯的預(yù)防和治療作用，電鏡觀察證實(shí)治療組肺膠原形成細(xì)胞數(shù)量、炎性細(xì)胞滲出、膠原纖維和彈力纖維都較模型組明顯減少。進(jìn)一步研究表明IH764—3可抑制肺胞巨噬細(xì)胞分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），并對(duì)肺胞巨噬細(xì)胞刺激成纖維細(xì)胞增殖有阻斷或抑制作用。

5.2.5　川芎、當(dāng)歸：戴氏等［22］對(duì)博萊霉素造模大鼠腹腔注射川芎嗪注射液、當(dāng)歸注射液，并設(shè)正常組及模型組，各組均于4周后處死，作組織病理學(xué)檢查，并用電子計(jì)算機(jī)圖像分析儀進(jìn)行肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化定量分析，結(jié)果川芎嗪治療后肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化明顯減輕，當(dāng)歸次之。提示中藥川芎嗪、當(dāng)歸治療肺間質(zhì)纖維化療效滿意，副作用小，為肺纖維化的中藥治療提供了依據(jù)。

5.2.6　雷公藤：鐘氏等［23］觀察雷公藤T4單體腹腔注射對(duì)肺纖維化模型大鼠肺組織病理及肺羥脯氨酸含量，結(jié)果表明雷公藤T4單體可使肺泡炎和肺纖維化程度有所減輕，并使肺羥脯氨酸含量下降，說明T4單體具有一定的抗肺纖維化的療效。

6　問題及展望

綜上所述，近年來中醫(yī)對(duì)肺間質(zhì)纖維化病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)漸趨統(tǒng)一，中醫(yī)藥治療本病的療效肯定，前景令人鼓舞，對(duì)個(gè)別復(fù)方、單味藥及其單體的療效機(jī)理已有深入研究，但就總體而言，本病的研究尚處在起步階段，存在的問題有：①病名歸屬、診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)均不統(tǒng)一，不同資料間的可比性差；②對(duì)證型分布及辨證規(guī)范化缺乏大宗病例的研究；③臨床研究缺乏嚴(yán)密的科研設(shè)計(jì)，宏觀的癥狀體征指標(biāo)多，微觀多層次客觀定量的指標(biāo)少，回顧性研究多，前瞻性研究少，致使研究結(jié)果說服力不強(qiáng)，難以在國(guó)際學(xué)術(shù)界交流；④缺乏深入的機(jī)理研究，實(shí)驗(yàn)研究限于少數(shù)幾種藥，復(fù)方的研究較少，且大多限在器官及細(xì)胞水平，在分子水平的研究較少，更無基因和免疫遺傳學(xué)研究；⑤動(dòng)物模型未能體現(xiàn)中醫(yī)證型，對(duì)常見的證型應(yīng)研究病證結(jié)合的模型。今后應(yīng)在全國(guó)范圍內(nèi)制定統(tǒng)一的診斷、分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行證候規(guī)范化的研究及中西藥療效優(yōu)勢(shì)比較的研究，對(duì)有效方藥進(jìn)行器官、細(xì)胞、分子、基因等多層次多靶點(diǎn)的研究，闡明其療效機(jī)理，進(jìn)而研制出治療本病的有效新藥，使中醫(yī)藥在疑難病癥的治療上發(fā)揮更大的作用。

趙蘭才,男,36歲,在讀醫(yī)學(xué)博士生,主治醫(yī)師.

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