順鉑代謝對近端小管細胞的腎毒性

順鉑是一種常用的化療藥物，具有腎毒性。但是到目前為止，順鉑選擇性殺傷腎近端小管細胞的機制尚不明確。最近，小鼠和大鼠的研究表明順鉑的腎毒性可被阿西維辛或（aminooxy）乙酸阻斷，這些酶抑制劑與阻斷許多腎毒性鹵化烯烴代謝活性的抑制劑相似。

美國維吉尼亞大學健康科學中心細胞生物學部的Townsend DM及其同事假設：順鉑在腎臟內被激活，通過活化鹵化烯烴相同的途徑代謝為毒性代謝產物。隨著谷胱甘肽共軛物的形成，順鉑被激活。谷胱甘肽共軛物被代謝為半胱氨酰－甘氨酸共軛物、半胱氨酸共軛物，最后形成一反應性硫醇。

在這項研究中，科研人員將融合的單層LLC-PK(1)細胞與臨床濃度相當的順鉑或順鉑共軛物接觸3小時。在72小時測定細胞的存活性。他們觀察了γ－谷氨酰轉肽酶（GGT）和半胱氨酸-S共軛物β-裂解酶在順鉑共軛物代謝中的作用。

他們預先將順鉑與谷胱甘肽、半胱氨酰－甘氨酸或N－乙酰－半胱氨酸培養(yǎng)，促使順鉑裂解酶的自發(fā)形成，從而增加順鉑對LLC-PK(1)細胞的毒性。

對GGT活性的抑制研究表明，GGT是順鉑－谷胱甘肽共軛物毒性所必需的。抑制半胱氨酸-S共軛物β-裂解酶的活性可減少各種順鉑共軛物的毒性。

Townsend等總結認為，這些資料表明順鉑在腎近端小管細胞的代謝是其腎毒性的基礎。這一通路的闡明將為抑制順鉑腎毒性提供新的靶點。