心血管一氧化氮異常及中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展

作者：李海聰，史載祥

關(guān)鍵詞：一氧化氮異常

1980年美國(guó)Furochgott等人發(fā)現(xiàn)兔血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生一種導(dǎo)致血管平滑肌松弛的物質(zhì)，并確認(rèn)這種物質(zhì)為CM17內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子(endothelium CM)derived relaxing factor,EDRF)。1987年P(guān)almer等證明內(nèi)皮釋放的一氧化氮(NO)可以解釋EDRF的生物學(xué)作用，并認(rèn)為EDRF與NO是等同之物。

隨后各國(guó)學(xué)者對(duì)NO進(jìn)行了廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)NO的代謝異常與心血管疾病關(guān)系密切,其參與了動(dòng)脈粥樣硬化(AS)和冠心病的發(fā)生、發(fā)展〔1-3〕本文主要就NO與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1.NO的生理作用機(jī)制

1.1NO對(duì)冠狀動(dòng)脈(冠脈)血流的調(diào)節(jié)：生理狀態(tài)下，調(diào)節(jié)冠脈收縮與舒張的物質(zhì)處在動(dòng)態(tài)平衡中，以維持正常的心肌供血。NO是維持冠脈舒張反應(yīng)的重要物質(zhì)，冠脈內(nèi)一定量的NO的自發(fā)釋放，既能拮抗α-腎上腺素能神經(jīng)的縮血管反應(yīng)，又參與β2-腎上腺素能神經(jīng)的擴(kuò)血管作用，以維持較低的冠脈張力，對(duì)動(dòng)物基礎(chǔ)冠脈血流量無明顯影響〔4，5〕。

Lefroy等〔6〕首次向人左冠脈內(nèi)注射NO合成抑制劑NG-單甲基-左旋精氨酸（NG-monomethyl-L-arginine，L-NMMA），觀察抑制NO合成對(duì)冠脈的影響。結(jié)果冠脈近段的血管無明顯變化，遠(yuǎn)段血管口徑縮小，冠脈血流量減少，表明人體冠脈遠(yuǎn)段血管和阻力血管可釋放一定量的NO，參與基礎(chǔ)冠脈血流量的調(diào)節(jié)。

1.2NO對(duì)血管的生理作用：血管組織中NO重要的生理作用在于它改變血管的基礎(chǔ)張力，調(diào)節(jié)血壓和組織血流量，以及抑制血小板的粘附、聚集，維持血流暢通。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血液中的乙酰膽堿(ACh)、緩激肽，以及血小板釋放的5-羥色胺、凝血酶原、ADP等活性物質(zhì)均是通過L-精氨酸-一氧化氮途徑(L-Arg-NO)而發(fā)揮擴(kuò)血管作用的。它們與內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合后，激活膜內(nèi)的Gi蛋白，從而激活NO合酶（nitricoxidesynthase，NOS），作用于L-Arg，生成NO；然后NO透過細(xì)胞膜滲入血管平滑肌細(xì)胞（smoothmusclecell,SMC)，激活其鳥苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞內(nèi)的環(huán)鳥苷酸(cGMP)濃度，最終影響SMC膜上的Ca2+-Na+通道的活性，使胞內(nèi)Ca2+升高，引起血管舒張〔７〕。NO還調(diào)節(jié)內(nèi)皮素（ＥＴ）的生理作用，ＥＴ除作用于SMC膜上的ETA受體而引起血管收縮外，同時(shí)還作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的ETB受體，刺激NOS，增加NO的產(chǎn)量，從而負(fù)反饋地抑制其作用〔７，８〕。

2.ＮＯ的病理生理研究

2.1NO與AS：研究表明，NO通過影響白細(xì)胞粘附分子CD11、CD18的活性或抑制其表達(dá)，從而抑制白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮〔9，1０〕。由于白細(xì)胞粘附是AS的早期因素，因此，NO可能有防止動(dòng)脈硬化形成的作用。在體或離體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及在人體的研究亦表明〔10，11〕，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO能力的降低，使得血管壁易于被血小板粘附，并受血小板崩解所釋放的物質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致AS的發(fā)生或血栓的形成。

2.2NO抑制血管平滑肌的增殖：最近研究證實(shí)，NO很可能通過cGMP誘導(dǎo)機(jī)制，抑制SMC的分裂和增殖，通過抑制其增殖減少其膠原纖維、彈力纖維的產(chǎn)生，就能進(jìn)一步防止動(dòng)脈粥樣斑塊和硬化的形成和發(fā)展〔12〕。

國(guó)內(nèi)學(xué)者楊小毅等〔13〕以硝普鈉作為一種外源性NO供體，觀察其對(duì)培養(yǎng)的豬主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)其具有劑量依賴性抑制SMC增殖的活性，間接證明NO的大量補(bǔ)充可抑制SMC增殖。

2.3NO對(duì)血小板活性的影響：近年來一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NO可抑制血小板的活化和聚集，被稱為內(nèi)源性血小板聚集和粘附抑制物〔14〕。其作用機(jī)制與擴(kuò)血管作用相似，也是通過刺激腺苷酸環(huán)化酶造成血小板內(nèi)cGMP增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低的串連反應(yīng)。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在離體的血小板上清液中，加入類NO物質(zhì)硝酸鹽時(shí)可見到血小板活性的抑制現(xiàn)象〔1５〕，但目前對(duì)在活體上NO抑制血小板的凝聚作用還有爭(zhēng)議〔16〕。

2.4NO對(duì)中性粒細(xì)胞的影響：NO可抑制多核中性粒細(xì)胞向冠脈內(nèi)皮細(xì)胞的粘附與聚集，減輕內(nèi)皮炎癥。在貓缺血-再灌注(myocardialischemia-reperfusion,MI/R)模型，心肌缺血90分鐘無再灌注時(shí)增加多核中性粒細(xì)胞(PMNs)向內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。再灌注20分鐘PMNs向內(nèi)皮細(xì)胞粘附增加；再灌注270分鐘這種粘附能力進(jìn)一步增加。給予L-Arg可顯著減輕PMNs粘附〔17〕。Lefer等〔18〕在研究狗MI/R模型時(shí)亦發(fā)現(xiàn)，NO能顯著減輕中性粒細(xì)胞向內(nèi)皮的粘附，減輕中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的冠脈收縮，從而減輕MI/R損傷。

2.5NO與心肌缺血-再灌注損傷：目前自由基學(xué)說和鈣超載學(xué)說在心肌缺血-再灌注損傷中的作用已被大量研究證實(shí)。同時(shí)許多研究亦表明，再灌注后內(nèi)皮功能不良而導(dǎo)致NO釋放減少是參與MI/R損傷的重要環(huán)節(jié)之一〔19〕。

許多研究發(fā)現(xiàn)〔20，21〕，MI/R后NO釋放顯著減少。在貓的MI/R模型，再灌注10分鐘時(shí)即可見NO釋放顯著減少〔22〕。MI/R時(shí)，應(yīng)用NO合成抑制劑減少內(nèi)源性NO生成，可加重再灌注損傷；應(yīng)用NO供體，則減輕再灌注損傷，提示內(nèi)源性和外源性NO對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用[23，24]。

2.6NO與急性心肌梗死：研究兔MI/R損傷模型發(fā)現(xiàn)，NOS對(duì)MI/R有保護(hù)作用，抑制NOS活性可使梗死范圍擴(kuò)大，且這種影響在再灌注之前即已發(fā)生。加用L-Arg可顯著減少梗死面積〔2５〕。湯莉莉等〔26〕在研究犬冠脈阻塞后血漿NO濃度與心肌梗死范圍的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，心肌梗死面積的大小與血漿NO濃度呈顯著的負(fù)相關(guān)，NO濃度越低，心肌梗死面積越大，提示NO對(duì)缺血后的心肌確實(shí)有保護(hù)作用。

3.血管系統(tǒng)NO異常治療的研究

NO的代謝異常與冠心病有著密切的聯(lián)系，尋求有效的干預(yù)措施對(duì)防治冠心病有著重要的意義。為此，不少國(guó)內(nèi)外的學(xué)者作出了不懈的努力和探索。

3.1西藥的應(yīng)用:

3.1.1降血脂：

降血脂的措施包括飲食療法和降脂藥物的使用。

低脂肪、低膽固醇飲食，服用膽固醇合成抑制劑可緩解冠心病的過程，恢復(fù)冠心病患者的內(nèi)皮功能不全性損害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，隨著血膽固醇濃度的下降，動(dòng)脈血管壁對(duì)ACh的反應(yīng)性異常有不同程度的恢復(fù),甚至在粥樣斑塊尚未消退之前即改善〔27〕。

Leung等〔28〕對(duì)25例血膽固醇>6.2mmol/L的男性患者進(jìn)行定量冠脈造影研究亦有類似的發(fā)現(xiàn)：入選時(shí)冠脈內(nèi)注入ACh后均表現(xiàn)為收縮反應(yīng)，血管內(nèi)徑平均減少21.7%；在6個(gè)月的低脂飲食加消膽胺治療后，血膽固醇水平下降29%，重復(fù)注入ACh后冠脈內(nèi)徑平均增加616%。

Egashira等〔29〕研究了pravastatin對(duì)高膽固醇患者冠脈NO系統(tǒng)的影響，在治療3～9個(gè)月后注入ACh，重復(fù)定量冠脈造影檢查，發(fā)現(xiàn)除冠脈收縮明顯減輕外(－80%)，冠脈血流量亦明顯增加(+64%),Ｐ<0.01。其它有關(guān)lovastatin的研究亦有相同的結(jié)論。

3.1.2抗氧化劑的應(yīng)用：

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已顯示：在高膽固醇飲食損傷NO系統(tǒng)后，加用氧自由基清除劑聚乙烯-羥乙酸(polyethy glycolat SOD，PEG-SOD)或抗氧化劑丙丁酯(probucol)治療，能顯著逆轉(zhuǎn)ACh誘發(fā)的血管收 縮〔12,25〕。

Anderson等〔30〕完成的臨床試驗(yàn)亦證實(shí)了抗氧化劑的療效，在一組49例高膽固醇血癥的患者中，將患者隨機(jī)分為3組：組1(11例)采用標(biāo)準(zhǔn)的飲食治療，組2(21例)用lovastatin治療，組3(17例)同時(shí)用lovastatin和probucol治療，分別在入選時(shí)和用藥1年后行定量冠脈造影，觀察冠脈內(nèi)注入ACh后冠脈內(nèi)徑的變化，以負(fù)值表示收縮。兩次造影內(nèi)徑的最大變化值分別為：組1為－14%對(duì)－19%，組2為－15%對(duì)－6%，組3為－19%對(duì)－2%，提示降脂和抗氧化治療均可改善血管反應(yīng)性，逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮NO系統(tǒng)的異常，而且兩者聯(lián)用優(yōu)于單一療

法。

3.1.3NO供體的應(yīng)用：

許多循環(huán)系統(tǒng)疾病可以引起內(nèi)皮功能障礙，減少NO生成。NO供體可補(bǔ)充必需的NO，有舒張血管和保護(hù)細(xì)胞作用，如抑制血小板聚集，抗血栓形成；抑制中性粒細(xì)胞粘附于內(nèi)皮和被激活，抗炎癥反應(yīng)；降低微血管通透性，穩(wěn)定循環(huán)容積；抑制細(xì)胞增殖等。低濃度的NO供體對(duì)許多疾病有治療作用，主要包括心肌缺血-再灌注、內(nèi)臟缺血-再灌注、循環(huán)性休克、腦缺血、血管成形術(shù)后內(nèi)膜增殖引起的動(dòng)脈再狹窄、心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化等。目前NO供體可分5個(gè)類型：

①傳統(tǒng)的硝酸酯類：如硝酸甘油和硝普鈉，呋喃口惡烷類等；

②斯德酮亞胺類(sydnonimines)：如SIN-1、pirsidomine和CAS-936；

③含有半胱氨酸的化合物：如SPM-5185；

④取代的青霉胺：如S-亞硝基乙酰青霉胺；

⑤親核試劑，亦稱Nonoates：如SPER/NO和DEA/NO〔31〕。

以上各類型NO供體藥物中，以①類硝酸甘油應(yīng)用最為廣泛，報(bào)導(dǎo)亦最多。

3.1.4L-Arg的應(yīng)用:

L-Arg是細(xì)胞合成NO 的底物，長(zhǎng)期給予L-Arg可減少家兔 AS的嚴(yán)重程度。外源性補(bǔ)充L-Arg，具有減輕再灌注心肌損傷、抑制中 性粒細(xì)胞的粘附、抑制血小板聚集以及減少心肌缺血-再灌注后的心律失常等作用〔14,17,22,23〕。

因此，理論上補(bǔ)充合成NO的底物L(fēng)-Arg可能對(duì)冠心病患者有益，但目前還未證實(shí)這種療法的有效性，推測(cè)可能與機(jī)體內(nèi)缺乏L-Arg的某種前體物質(zhì)(precursor)有關(guān)〔32〕。

3.2中醫(yī)藥的應(yīng)用：

3.2.1實(shí)驗(yàn)研究：

覃仁安等〔33〕研究中藥米槁心樂滴丸對(duì) 大鼠心肌缺血-再灌注損傷的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，中藥米槁心樂滴丸具有良好的抗心肌缺血的作用，能明顯抑制肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脫氫酶(LDH)的釋放，縮小梗死面積，其作用機(jī)制主要是保護(hù)缺血-再灌注時(shí)心肌細(xì)胞的超氧化物歧化酶活性和提高心肌缺血-再灌注后血清中NO的水平，從而保護(hù)心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞免受缺血性損害。

雷燕等〔34〕的研究表明，主要由紅參、三七組成的愈心痛膠囊在明顯降低麻醉犬急性心肌缺血時(shí)血漿ET水平的同時(shí)，又能提高其NO的水平，說明愈心痛膠囊能抑制ET的釋放，促進(jìn)NO的生成和釋放，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用。

李江等〔３5〕在研究茱萸湯對(duì)貓急性實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，吳茱萸和茱萸湯能部分改善心肌缺血貓的心電圖變化，減少其血中CPK及LDH的釋放，明顯增加血中NO的濃度，縮小心肌梗死面積（Ｐ<0.01），具有一定的心肌保護(hù)作用。同時(shí)顯示茱萸湯比單味吳茱萸的作用強(qiáng)，其機(jī)制可能與NO的釋放而擴(kuò)張冠脈有關(guān)。

3.2.2臨床研究：

劉紅旭等〔３6〕在觀察益氣活血中藥（黃芪30g，黨參30g，黃精10g，蟄蟲6g，水蛭6g，枳實(shí)10g，丹參15g）治療不穩(wěn)定型心絞痛時(shí)發(fā)現(xiàn)，獲顯效的患者血漿NO水平較治療前明顯上升，提示益氣活血法的療效機(jī)制可能與改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)NO釋放有關(guān)。

譚效鋒等〔37〕用具有活血化瘀作用的中成藥活血保心沖劑治療冠心病心絞痛120例，發(fā)現(xiàn)活血保心沖劑在改善心絞痛癥狀和心電圖的同時(shí)，能顯著升高患者血漿NOS和NO的水平（Ｐ<0.05），提示活血保心沖劑主要是通過調(diào)節(jié)冠心病患者的心血管舒縮因子而發(fā)揮治療作用。

王智慧等〔38〕采用參麥注射液40ml加5%葡萄糖500ml靜滴，每日1次，療程為2周，治療冠心病心絞痛，療程前后分別測(cè)定患者血清NO的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參麥注射液能緩解心絞痛癥狀，改善缺血心電圖變化，同時(shí)能提高冠心病患者血清NO的水平。

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