舒張性心力衰竭的研究現(xiàn)狀

1984年Dougherty等人首次報道一組左室收縮功能正常的充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF）的患者以來[1]，單純心室舒張功能障礙導致的心力衰竭即舒張性心力衰竭（diastolic heart failure,DHF）已成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱點。

研究表明，在CHF患者中，大約1/3表現(xiàn)為單純性DHF，而其余2/3則表現(xiàn)為收縮性心力衰竭（systolic heart failure,SHF）合并不同程度DHF的混合性心衰，且DHF往往發(fā)生于SHF之前。早期檢出和積極防治DHF有可能減少晚期混合性心衰的發(fā)病率。

一、DHF的定義和發(fā)病率DHF是指在心室收縮功能正常的情況下,心室松弛性和順應性減低使心室充盈量減少和充盈壓升高,從而導致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血的綜合征。

所謂心室收縮功能正常通常是指左室射血分數(shù)（LVEF）＞40%～50%，但嚴格地講，當LVEF＜50%時DHF已經(jīng)合并了輕度的SHF。臨床上DHF常見于冠心?。òㄐ慕g痛、心肌梗死、負荷試驗和球囊堵塞導致的急性心肌缺血）、肥厚型心肌病、限制型心肌病、高血壓性心臟病、主動脈瓣狹窄、糖尿病、心臟移植術(shù)后排異等心臟疾患，但在診斷DHF時必須注意排除下列可能產(chǎn)生類似心衰癥狀且LVEF正常的疾患：不正確的心力衰竭的診斷、不正確的LVEF的測量、二尖瓣病變、縮窄性心包炎、一過性左室收縮功能異常、重度高血壓、高心輸出量狀態(tài)（如貧血、甲亢、動靜脈瘺）、慢性肺心病、原發(fā)性肺動脈高壓、心房粘液瘤等。

80年代住院患者的回顧性研究證明，DHF患者大約占全部心力衰竭患者的30%～40%。1997-1999年國際4項流行病學的研究發(fā)現(xiàn)，在社區(qū)人群中，DHF患者占全部心力衰竭患者的近50%。DHF和SHF的再住院率相似。在美國用于治療DHF的醫(yī)療費用約占全部心衰患者醫(yī)療費用的25%，估計約為150～400億美元。根據(jù)1996年WHO的統(tǒng)計,我國心力衰竭的發(fā)病率約為1%,患病人數(shù)約為1200萬。根據(jù)我院住院病例回顧性調(diào)查，DHF患者占全部心力衰竭患者的34.1%,如以此種比例推算，我國單純DHF患病人數(shù)至少400萬。因此，積極防治DHF具有重要的社會和經(jīng)濟效益。

二、DHF發(fā)生的血流動力學機制為了闡明DHF患者冠脈循環(huán)的變化，我們在國內(nèi)首先建立了經(jīng)食管超聲測量冠狀動脈左前降支近段、經(jīng)胸高頻超聲測量冠狀動脈左前降支遠段、冠脈內(nèi)多普勒導絲測量冠狀小動脈、心肌聲學造影技術(shù)測量心肌毛細血管以及經(jīng)食管超聲測量冠狀靜脈竇等冠狀循環(huán)多個水平的血流速度和冠脈血流儲備的系列方法學。

我們的研究結(jié)果表明：

（1）正常人、高血壓左室肥厚和高血壓DHF患者三組研究對象的左室心肌重量依次上升；

（2）與正常人相比，靜息狀態(tài)下左室肥厚和DHF患者的絕對冠脈血流量明顯增加；

（3）將冠脈血流量以左室心肌重量校正后，左室肥厚和DHF患者的相對冠脈血流量顯著低于正常人；

（4）注射雙嘧達莫后正常人、左室肥厚患者和DHF患者的冠脈血流儲備依次顯著降低；

（5）DHF患者冠脈血流量的改變與左室舒張功能的異常之間呈顯著相關(guān)關(guān)系[16]。

這些結(jié)果證明，左室肥厚和DHF患者存在心肌缺血和氧供-氧需失衡，隨著左室肥厚的加重，上述冠脈循環(huán)的異常進行性惡化。左室肥厚和DHF患者冠脈血流儲備減低的確切機制尚未完全闡明，可能與下列因素有關(guān)：

(1)基礎(chǔ)狀態(tài)的冠脈血流增加。左室心肌重量增加使心肌耗氧量增加，冠狀小動脈擴張以保證心肌供血，即冠脈血流儲備被提前動用。靜息狀態(tài)下流速增加使血管內(nèi)膜的剪切應力升高，內(nèi)皮損傷，血流介導的血管舒縮反應異常，進一步導致CFR的減低；

(2)冠脈再生落后于心肌重量的增加，使單位重量的心肌內(nèi)血管數(shù)目減少，產(chǎn)生心肌相對供血不足；

(3)冠狀阻力小動脈結(jié)構(gòu)重構(gòu)，主要是中層平滑肌細胞重組排列，壁厚/腔徑比值增大，造成冠狀阻力小動脈對縮血管活性物質(zhì)反應性增強，即使小動脈最大擴張時仍有較高的血管阻力，因而導致冠脈血流儲備下降。

綜上所述，單位心肌的冠脈血流量和冠脈血流儲備降低是DHF發(fā)生和發(fā)展的主要血流動力學機制。

二、DHF的診斷技術(shù)由于左室的舒張是一個涉及多種因素的較左室收縮更為復雜的生理過程，因此，DHF的診斷較SHF更為困難。目前尚無一個公認的診斷DHF的實驗室指標。

（一）左室舒張功能的測量目前臨床通常采用脈沖多普勒超聲記錄的二尖瓣和肺靜脈血流頻譜估測左室舒張功能，但這些指標只能反映左室充盈的變化，且受到多種血流動力學因素的影響，單獨應用某一指標評價左室舒張功能都可能導致偏差。需要指出的是，左室舒張與左室充盈并非同一概念。雖然左室舒張功能異常最終表現(xiàn)為左室充盈異常，但后者是左室前負荷、后負荷、心率、心肌收縮力、心肌松弛性和心肌僵硬度的綜合反映，只有在前四種因素固定不變時，左室充盈的變化才可能反映左室舒張?zhí)匦缘母淖儭?/p>

由于上述原因，在應用脈沖多普勒技術(shù)評價左室舒張功能時，必須測量多項指標進行綜合判斷,并盡量排除心臟負荷狀態(tài)、心率和心肌收縮力的影響，在這一前提下，脈沖波多普勒仍不失為一項簡便實用的技術(shù)。

一般認為，左室松弛性減退時，左室等容舒張時間（IVRT）延長，二尖瓣血流E波速度（EV）減低，二尖瓣血流E波減速時間（EDT）延長，二尖瓣血流A波速度（AV）升高，EV/AV<1，二尖瓣血流A波時間與肺靜脈逆向血流時間的差值（A-Ar）正?；蜉p度縮短，肺靜脈逆向血流速度（AR）輕度增大。左室僵硬度增高時，IVRT縮短，EV增大，EDT縮短，AV減小，EV/AV>2，A-Ar間期明顯縮短，AR增高。左室松弛性減低合并僵硬度增高時，IVRT正?；蜓娱L，EV與AV正?；驕p低，EV/AV正常，EDT正常，A-Ar間期縮短，AR顯著增高。脈沖波多普勒充盈指標的這些動態(tài)變化，可對左室舒張功能的判定和隨訪提供重要的信息。

近年來，我們提出了無創(chuàng)性定量估測DHF左室松弛性降低和僵硬度的下列新方法:

(1)建立了由多普勒二尖瓣和三尖瓣返流頻譜計算左右心室壓力上升和下降速率以及心肌松弛時間常數(shù)的計算公式和軟件系統(tǒng)；

(2)研制了由左房和左室超聲AQ容量曲線和心導管壓力曲線自動描記左房和左室壓力-容量環(huán)并計算多種左房和左室收縮和舒張功能指標的軟件系統(tǒng)；

(3)首次闡明了二尖瓣舒張早期血流速度在左室內(nèi)的空間和時間傳播規(guī)律,發(fā)現(xiàn)二尖瓣血流R-E時間比值是相對不受左室前后負荷改變影響的無創(chuàng)性估測左室松弛性和僵硬度的新指標;

(4)在合并瓣膜返流的患者中建立了多普勒估測心腔和大血管壓力的系列方法學。這些方法學顯著提高了DHF診斷的安全性和準確性[19-20]。

根據(jù)上述研究結(jié)果，我們提出如下的建議：

在無二尖瓣返流的DHF患者，應記錄二尖瓣瓣尖和瓣下3cm處的二尖瓣血流頻譜，測量從心電圖R波波峰至二尖瓣E波波峰的時間（R-E）,然后計算R-E3/R-E0的比值，由此估測左室松弛時間常數(shù)。

在合并二尖瓣返流的DHF患者，應記錄二尖瓣返流頻譜，應用簡化的柏努利方程在頻譜的減速支上測量-dP/dtmax,由此估測左室松弛時間常數(shù)。

在所有DHF患者，可采用下列方法估測左室舒張末壓（LVEDP）：

測量二尖瓣E波峰值流速與DTI技術(shù)測定的二尖瓣瓣環(huán)E波峰值流速的比值（EV/EVm），這一指標與LVEDP高度相關(guān)。

三、DHF的診斷標準1998年，歐洲心臟病學會工作組提出了如下的DHF診斷標準：

（1）有充血性心力衰竭的癥狀或體征，包括勞累性呼吸困難即最大運動耗氧量減低＜25ml?kg-1?min-1、端坐呼吸、奔馬律、肺捻發(fā)音及肺水腫等；

（2）左室收縮功能正?；蜉p度減低：左室舒張末期內(nèi)徑指數(shù)或左室舒張末期容量指數(shù)正常即LVEDDI＜3.2cm?m-2、LVEDVI＜102ml?m-2的情況下，LVEF≥45%；

（3）存在左室松弛異常（-dp/dtmax<1100mmHg.s-1和/或IVRT<30y＞92ms,IVRT30-50y＞100ms,IVRT>50y＞105ms和/或左室松弛時間常數(shù)τ＞48ms）和/或左室充盈異常(PFR＜160ml.s-1.m-2和/或PFR<30y＜2.0EDV.s-1,PFR30-50y＜1.8EDV.s-1,PFR>50y＜1.6EDV.s-1和/或E/A<50y＜1.0且EDT<50y＞220ms，E/A>50y＜0.5且EDT>50y＞280ms和/或S/D<50y＞1.5,S/D>50y＞2.5）和/或左室舒張期擴張性異常(LVEDP＞16mmHg或平均PCWP＞12mmHg和/或肺靜脈AR＞35cm.s-1和/或肺靜脈AR＞二尖瓣A時間30ms和/或心尖搏動圖A/H＞0.20)和/或左室舒張期僵硬度異常(左室腔僵硬度常數(shù)b＞0.27和/或心肌僵硬度常數(shù)b＞ １６)的實驗室證據(jù)[22]。

為了便于進行流行病學調(diào)查和大規(guī)模臨床試驗，2000年Vasan和Levy按照診斷的肯定程度提出了肯定DHF、很可能DHF和可能DHF三個標準（適用于已排除瓣膜病、肺心病或容量超負荷所致CHF的患者）[15]。

1.肯定的DHF診斷標準：

①有CHF的明確表現(xiàn)（臨床癥狀和體征、胸片、對利尿劑的典型反應、有或無靜息、運動或容量負荷狀態(tài)下左室充盈壓升高或心臟指數(shù)降低的客觀證據(jù)）；

②發(fā)生CHF事件72h內(nèi)左室收縮功能正常（LVEF ≥50%）；

③有左室舒張功能異常的客觀證據(jù)（左室舒張末期容量正?；驕p低的情況下，左室舒張末期充盈壓升高，即心導管檢查示左室松弛/充盈/擴張性指標異常）。

2.很可能的DHF診斷標準：

①有CHF的明確表現(xiàn)（臨床癥狀和體征、胸片、對利尿劑的典型反應、有或無靜息、運動或容量負荷狀態(tài)下左室充盈壓升高或心臟指數(shù)降低的客觀證據(jù)）；

②發(fā)生CHF事件72h內(nèi)左室收縮功能正常（LVEF ≥50%）；

③缺乏左室舒張功能異常的心導管檢查客觀證據(jù)。

3.可能的DHF診斷標準：

①有CHF的明確表現(xiàn)（臨床癥狀和體征、胸片、對利尿劑的典型反應、有或無靜息、運動或容量負荷狀態(tài)下左室充盈壓升高或心臟指數(shù)降低的客觀證據(jù)）；

②發(fā)生CHF事件72h以外左室收縮功能正常（LVEF ≥50%）；

③無左室舒張功能異常的心導管檢查客觀證據(jù)。如果患者無左室舒張功能異常的客觀證據(jù)，但有左室舒張功能異常的典型臨床表現(xiàn)，則可能的DHF診斷可上調(diào)為很可能的DHF的診斷。

常見于如下幾種情況：

①CHF發(fā)作時，血壓明顯升高（SBP＞160mmHg或DBP＞100mmHg）支持DHF的診斷，因為左室收縮功能減低引起的SHF患者，血壓通常正?；蚪档?；

②超聲心動圖顯示中度左室向心性肥厚而無室壁運動異常，DHF的可能性更大。有左室肥厚但無明顯心肌缺血的患者CHF發(fā)作時，不可能出現(xiàn)LVEF的一過性減低；

③心動過速伴舒張期充盈時間縮短或房顫導致CHF發(fā)生時，心房加壓泵功能消失，增加DHF的可能性。在這種情況下，亞臨床的左室舒張功能異?？赡苡捎谛穆试隹於@示出來。因為收縮和舒張功能正常的左室不可能因心率的急性增加而發(fā)生衰竭；

④LVEF正常的患者靜脈滴注少量液體后發(fā)生CHF，提示很可能DHF的診斷，蛭?笫沂賬鹺褪嬲毆δ苷?５幕頰吣芄荒褪芤歡?康娜萘扛漢啥?恢路⑸?HF；

⑤針對左室舒張功能異常的病因治療（如降低血壓、減慢心率、恢復竇性心律時心房的泵血功能）可明顯改善患者CHF臨床表現(xiàn)，支持DHF的診斷。

四、DHF的治療緩解癥狀和減低死亡率是充血性心力衰竭現(xiàn)代治療的兩個主要目的。雖然關(guān)于SHF的治療國際上已由若干大規(guī)模的臨床試驗做出科學的結(jié)論，但由于缺乏統(tǒng)一的DHF診斷標準，DHF的治療迄今尚無大規(guī)模臨床試驗的結(jié)果，故目前關(guān)于DHF的治療只是經(jīng)驗性和對癥性的。

2001年美國AHA/ACC發(fā)表了成人慢性心力衰竭的治療指南，其中對于DHF的治療提出了如下的建議：

Ⅰ類：

（1）按照已發(fā)表的指南控制收縮壓和舒張壓(證據(jù)A)；

（2）控制房顫患者的心室率(證據(jù)C)；

（3）應用利尿劑治療肺水腫和周圍水腫(證據(jù)C)；

Ⅱa類：如估計根據(jù)癥狀或檢查所發(fā)現(xiàn)的冠心病心肌缺血對舒張功能有不利影響，行冠脈重建術(shù)(證據(jù)C)；

Ⅱb類：

(1)恢復房顫患者的竇性心律(證據(jù)C);

(2)在已控制的高血壓患者應用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）或鈣拮抗劑以減輕心衰癥狀（證據(jù)C）；（3）應用洋地黃減輕心衰癥狀（證據(jù)C）。

2001年歐洲ESC發(fā)表了慢性心力衰竭的治療指南，其中對于DHF的治療提出了如下的建議：

（1）應用β受體阻滯劑降低心室率，延長舒張期?；谕瑯永碛煽蓱免}拮抗劑，一些研究證明在肥厚型心肌病患者應用維拉帕米可改善心臟功能；

（2）ACEI可直接改善心室松弛性和可擴張性，通過逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和降壓可發(fā)揮長期療效；

（3）如有容量負荷可應用利尿劑，但應慎用以避免過度降低前負荷，減少心搏量和心輸出量。

參考國際上的治療指南和血流動力學的研究，我們總結(jié)DHF的治療原則如下：

①尋找和治療基本病因：如實行有效的降壓治療，使用硝酸鹽、b阻滯劑、鈣結(jié)抗劑、PCI、搭橋手術(shù)等積極改善心肌缺血，對主動脈瓣狹窄進行瓣膜置換。在心肌肥厚的患者，應選擇可有效逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的藥物如ACEI、ARB、鈣拮抗劑和β受體阻滯劑,使用醛固酮拮抗劑安體舒通、ACEI或積極實行血運重建以預防心肌纖維化；

②降低肺靜脈壓：如限制鈉攝入量、使用利尿劑和硝酸鹽減少靜脈回流，但應注意保持足夠的左室充盈壓以避免左室充盈量和心輸出量的明顯下降；

③維持竇性心律和心房收縮：如DHF并發(fā)心房顫動，應盡可能轉(zhuǎn)復竇性心律；如安裝起搏器應考慮房室順序起搏；

④維持適宜的心室率和心室充盈時間：應盡可能地使靜息狀態(tài)下心率維持在60次/分左右。如心率增快可使用β受體阻滯劑和鈣拮抗劑，如合并反復發(fā)作的室上性心動過速可考慮射頻消融治療；

⑤改善左室舒張早期充盈：目前已知鈣離子拮抗劑、環(huán)磷酸腺苷、兒茶酚胺類藥物和磷酸二酯酶抑制劑四類藥物可明顯增加左室松弛速率和舒張早期充盈，因而被稱為正性松弛劑，但后兩類藥物可導致心律失常和細胞壞死，在SHF患者中已證明可增加死亡率，臨床應用受到限制，而鈣拮抗劑和環(huán)磷酸腺苷則可作為治療DHF的首選藥物；

⑥慎用洋地黃：洋地黃可增加細胞內(nèi)鈣負荷，對左室舒張功能有弊無利，但當DHF合并快速心室率的心房顫動時則可使用；

⑦混合性心力衰竭的治療：在利尿劑治療的基礎(chǔ)上，如為單純DHF患者，具有負性肌力作用的鈣離子拮抗劑應為首選藥物；如為血流動力學穩(wěn)定的混合性心衰患者，ACEI和β受體阻滯劑應為首選藥物；如為血流動力學不穩(wěn)定的混合性心衰患者，環(huán)磷酸腺苷和磷酸二酯酶抑制劑應為首選藥物。

目前正在進行的有關(guān)DHF的大規(guī)模臨床試驗包括：

（1）PEP-CHF試驗：年齡＞70歲的1000例DHF患者，對比安慰劑與Perindopril,隨訪至少18個月，觀察終點為死亡率和與心衰有關(guān)的住院率；

（2）CHARM-2試驗：2500例DHF患者，對比安慰劑與Candesartan,隨訪至少24個月，觀察終點為死亡率和與心衰有關(guān)的住院率；

(3)I-PRESERVE試驗：3600例DHF患者，對比安慰劑與Irbesartan,隨訪48個月，觀察終點為死亡率和與心血管病有關(guān)的住院率；

（4）Hong Kong試驗：2500例DHF患者，對比安慰劑、Ramipril和Irbesartan,隨訪12個月，觀察終點為死亡率、與心衰有關(guān)的住院率、6分鐘步行時間和生活質(zhì)量；

（5）SWEDIC試驗：140例DHF患者，對比安慰劑與Carvedilol,隨訪9個月，觀察終點為左室舒張功能異常的改善。這些臨床試驗的結(jié)果將對DHF的治療提供新的證據(jù)和思路。

參考文獻

1． Dougherty AH,Naccarelli GV,Gray EL,et al.Congestive heart failure with normal systolic function.Am J Cardiol,1984,54:778-782.

2． Morgan JP,Erny RE,Allen PD,et al.Abnormal intracellular calcium handling,a major cause of systolic and diastolic dysfunction in ventricular myocardium from patients with heart failure.Circulation,1980,81(suppl III):III21-31.

3． Lorell BH,Isoyama S,Grice WN,et al.Effects of ouabain and isoproterenol on left ventricular diastolic function during low-flow ischemia in isolated,blood-perfused rabbit hearts.Circ Res,1988,63:457-467.

4． 鐘明,張運,張薇,等.舒張性心力衰竭兔Ca2+調(diào)控蛋白相關(guān)基因表達的變化.中華醫(yī)學雜志,2001;81(11):669-672.

5． Feldman AM,Weinberg EO,Ray PE,et al.Selective changes in cardiac gene expression during compensated hypertrophy and the transition to cardiac decompensation on rats with chronic aortic banding.Circ Res,1993,73:184-192.

6． Kiss E,Ball NA,Kranias EG,et al.Differential changes in cardiac phospholamban and sarcoplasmic reticular Ca2+-ATPase protein levels.Effects on Ca2+transport and mechanics in compensated pressure-overload hypertrophy and congestive heart failure.Cir Res,1995,77:759-764.

7． Schwinger RH,Bohm M,Schmidt U,et al.Unchanged protein levels of SERCA II and phospholamban but reduced-uptake and-ATPase activity of cardiac sarcoplasmic reticulum from dilated cardiomyopathy patients compared with patients with nonfailing hearts.Circulation,1995,92:3220-3228.

8． 鐘明,張運,張薇,卞繼峰,耿昭,趙靜.舒張性心力衰竭患者Ca2+調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)導和蛋白質(zhì)表達的研究.中華心血管病雜志,2001;29(1):37-40.

9． Zhang Y,Zhong M,Zhang W,et al.Differences in sarcoplasmic reticulum gene expression in diastolic heart failure in rabbit.The Journal of Heart Failure,2000;6(1)69.

10． Gwathmey JK,Warren SE,Briggs GM,et al.Diastolic dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy.Effect on active force generation during systole.J Clin Invest,1991,87:1023-1031.

11． Arai M,Alpert NR,MacLennan DH,et al.Alteration in sarcoplasmic reticulum gene expression in human heart failure.A possible mechanism for alterations in systolic and diastolic properties of the failing myocardium.Circ Res,1993,72:463-469.

12． Brillantes AM,Allen P,Takahashi T,et al.Differences in cardiac calcium release channel(ryanodine receptor)expression in myocardium from patients with end-stage heart failure caused by ischemia.Circ Res,1992,71:18-26.

13． Movsesian MA,Karimi M,Green K,et al.Ca2+-transporting ATPase,phospholamban,and calsequestrin levels in nonfailing and failing human myocardium.Circulation,1994,90:653-657.

14． Meyer M,Schillinger W,Pieske B,et al.Alterations of sarcoplasmic reticulum proteins in failing human dilated cardiomyopathy.Circulation,1995,92:778-784.

15． Arai M,Oisu K,MacLennan DH,et al.Effect of thyroid hormone on the expression of mRNA encoding sarcoplasmic reticulum proteins.Circ Res,1991,9:266-276.

16． Zhong M,Zhang Y,Zhang W,et al.Noninvasive estimation of coronary flow reserve by transesophageal Doppler measurement of coronary sinus flow in patients with left ventricular hypertrophy.Journal of Chinese Association of Ultrasound in Medicine and Engineering,1999;5(2)94-100.

17． Wang X，Zhang Y，Zhang M.Quantitative assessment of the left ventricular mass by multiplane transesophageal three-dimensional echocardiography:in vivo validation.Echocardiography,1997;14（5）:520.

18． Wang X,Zhang Y,Zhang W,et al.Quantitative assessment of left ventricular mass with multiplane transesophageal three-dimensional echocardiography.Journal of Chinese Association of Ultrasound in Medicine and Engineering,1997;3(1):17-20.

19． Ge ZM,Zhang Y,Kang WQ,Fan DS,Duran C.A simultaneous study of Doppler-echo and catheterization in noninvasive assessment of the left ventricular dp/dt.Clinical Cardiology,1993;16（5）:422-428.

20． 王填,張運,張梅,張薇,等.左室負荷改變及缺血對犬左室舒張早期血流的影響.中華醫(yī)學雜志,2001;81(3):1-2.20． 張運.關(guān)于舒張性心力衰竭的若干問題.中華心血管病雜志,1995;23(2):151-152

21． Working group report.How to diagnose heart failure.European Study Group on Diastolic Heart Failure.Eur Heart J,1998,19:990-1003.

22． Vasan RS,Levy D.Defining diastolic heart failure:a call for standardized diagnostic creteria.Circulation,2000,101:2118-2121.

zhuanzi zhonghuaxinxueguan yixuewang