熊脫氧膽酸治療慢性肝病的應(yīng)用進展

UDCA治療慢性肝病

1、原發(fā)性膽汁性肝硬化

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)，是?種原因未明的累及肝內(nèi)中小膽管的疾病。一般認為PBC的發(fā)生與自身免疫反應(yīng)有關(guān)。免疫介導的原發(fā)性肝內(nèi)膽管損害為其始動因素，膽管進行性破壞、減少可引起肝內(nèi)膽汁淤積及內(nèi)源性疏水性膽汁酸潴留，并通過免疫機制損傷肝細胞，造成肝功 能損害。

目前已有許多藥物試用于PBC治療，其中僅熊脫氧膽酸為美國食品和藥物管理局(FDA)所認可的安全有效的藥物。美國、加拿大和法國多中心臨床試驗曾研究了500例PBC病人，采用隨機、對照、雙盲方法給治療組13-15mg／kg／d UDCA口服，隨訪4年后治療組生存期明顯延長，死亡或肝移植的危險率下降32％。其他一些研究也證實，長期EDCA治療可推遲肝移植時間，延長存活期。

文獻報道：UDCA治療除可改善肝功能生化指標，如血清膽紅素(SB)、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、轉(zhuǎn)氨酸及總膽固醇等明顯降低外，還可降低抗線粒體抗體（AMA）滴廢，并使血清免疫球蛋白濃度(1GM等)和某些免疫指標如ICAM?1濃度降低。同時還發(fā)現(xiàn)UDCA治療后膽管上皮細胞和肝細胞熱休克蛋白(HSP)表達明顯減少，提示HSP的測定也可作為UDCA的療效考核指標。另外UCDA治療可緩解部分門脈高壓所致的腹水和靜脈曲張 但不能降低靜脈曲張性出血率，對瘙癢和昏睡的療效不同，對骨質(zhì)疏松無特別效果，研究還表明，UDCA治療早期PBC病人比晚期，尤其是1V期病人更有效，然而對于無癥狀病人是否有效尚未知。

在肝組織學方面，發(fā)現(xiàn)UDCA治療后可明顯追緩PBC的肝纖維化進展。據(jù)DEGOTT等報告，146例PBC患者接受UDCA治療4年，結(jié)果顯示膽管損害和上皮樣肉芽腫有明顯減少，肝小葉炎癥和壞死程度減輕。肝纖維化雖然存在，但進展緩慢，CORPECHOT等對103l例PBC患者進行隨機對照肝組織隨訪研究，發(fā)現(xiàn)UDCA治療4年后，未進展至肝硬化期(1V)者在治療組為76%；(95％CI：58-88％)，而在對照組為29％(CI：15?52％)，治療8年后，其概率分別為61％和13％。

關(guān)于UDCA的治療劑量，有學者提出13-15%MG／KG／D是患者的最適治療劑量。PASHA也曾分析了UDCA治療的成本和效果，提示UDCA治療有較高的經(jīng)濟學價值。&

UDCA與其他藥物，包括其他膽酸、氨甲喋呤、秋水仙堿、環(huán)孢菌素、皮質(zhì)激素與硫唑嘌嶺等藥物合用的研究正在進行中．但尚無明顯增強療效的報道。

2、原發(fā)性硬化性膽管炎

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)主要由于膽道炎性纖維化及增生導致膽管狹窄，膽汁淤積，可侵犯肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)，常伴有炎癥性腸病，特別是潰瘍性結(jié)腸炎。由于利膽治療可以降低膽汁粘稠度，促進膽汁分泌，改善膽汁引流?進而改善肝功能，減少膽管炎的發(fā)作。近年來常采用UDCA治療以起到利膽和免疫調(diào)節(jié)作用，ALP、CT等生化指標下降。在另一頂開發(fā)性研究中也發(fā)現(xiàn)，服用UDCA后患者血清ICAM-?1和MHC類抗原-表達明顯減少，組織學改善，腹瀉，疲乏，瘙癢等癥狀也有不同好轉(zhuǎn)，但停藥后加重，重復服藥后再次改善。UDCA還可降低毒性膽汁酸在腸道的積聚，減少后者對腸道上皮細胞的細胞毒作用，并可作為抗氧化劑，穩(wěn)定線粒體膜，抑制氧自由基釋放，從而大減少了合并有潰瘍性結(jié)腸炎的PSC患者的結(jié)腸癌變率。目前多數(shù)學者認為，UDCA副作用小，又能獲得較好療效，．延緩病程，降低死亡危險性和改善肝或膽道的形態(tài)學損害，是PSC內(nèi)科治療的較好藥物，可以常規(guī)服用，但也有報道認為UDCA治療對PSC無明顯作用，肝移植唯一能挽救PSC患者生命的治療措施。

3、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)主要發(fā)生在妊娠后期，其特點是嚴重的瘙癢、黃疸，可引起早產(chǎn)和死胎。肝功能試驗表現(xiàn)為血清膽汁酸膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶增高。已有報道，UDCA治療ICP可解除瘙癢，改善肝功能，是唯?認為有效的藥物，且對胎兒無明顯不良反應(yīng)。最近又有學者報道了大劑量UDCA9(20?25MG/KG/D)，治療ICP的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)治療孕婦瘙癢等癥狀減輕，血清結(jié)合膽汁酸(CCA)，和鵝脫氧膽酸(CDCA)水平明顯下降，分娩l月后下降更為顯著，(P<0.01)，血清結(jié)合熊去氧膽酸(CUDCA)水平則較治療前有明顯上升，(P<0.01)，而對照組血清CCA和CDCA無明顯改變，并且遠高于治療組，(P<0.01)，治療組和對照組新生兒APGAR評分分別是8.31±0.12和7.9±0.18，無統(tǒng)計學差異。進?步提出UDCA可有效改善ICP的臨床癥狀和生化指標，降低毒性膽汁酸水平，對母體和胎兒無明顯毒副作用，但其遠期療效還需長期、大規(guī)模的臨床觀察。

4、囊性纖維化合并慢性肝病

囊性纖維化(CF)，是由于粘液腺分泌異常而引起的一類遺傳性疾病，常見并發(fā)癥有脂肪變性、纖維化、肝硬化、和硬化姓膽管炎等，最終可導致肝衰竭。UDCA能促進膽汁分泌，減輕臨床癥狀，改善營養(yǎng)，降低ALT和GT等，有資料表明，UDCA治療后，同位素肝膽閃爍圖可見腸道放射性延遲時間縮短23％(P<0.001)，提示UDCA可減緩膽汁淤積現(xiàn)象，減輕肝細胞受損程度。

5、酒精性肝病

長期過量飲酒可引起酒精性肝病(ALD)，色括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。ALD常見于西方國家，戒酒是阻止病情發(fā)展的關(guān)鍵，無特效療法。有學者提出UDCA治療可減輕氧應(yīng)激性損害及脂質(zhì)過氧化誘導的肝纖維化，取代膽汁和血清中對肝臟有潛在毒性的膽汁酸，逆轉(zhuǎn)酒精性肝損害，但其療效尚需進一步觀察。

6、非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是指患者無酗酒史，但肝組織學呈現(xiàn)與酒精性脂肪肝相 似的變化，如脂肪變性、小葉炎癥等。這是一種良性病變，但也可進行性發(fā)展最終導致肝纖維化和門脈高壓。其發(fā)病機制可能與脂質(zhì)在肝內(nèi)過度堆積有關(guān)。目前本病尚無確切的療法，有報道說減肥和UDCA治療可改善病情，降低血清ALT、ALP水平，使脂肪肝程度減輕，這可能與UDCA促進膽固醇排泄，降低血脂，并可穩(wěn)定肝細胞膜有關(guān)，但仍需進一步證實。

7、慢性病毒性肝炎

UDCA在慢性病毒性肝炎中的療效尚未得到肯定。已有報道慢性肝炎尤其在淤膽時有膽鹽肝循環(huán)障礙，口服UDCA后可干擾膽酸和鵝脫氧膽酸在小腸的重吸收，從而降低血液中的毒性膽汁酸水平，抑制其誘導的線粒體膜通透性改變，保護肝細胞，降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平。有學者應(yīng)用干擾素(IFN)?(6萬U，每星期3次，6個月)，聯(lián)合UDCA(1.0MG／KG/D，9個月)，并與單用IFN 治療慢性丙型肝炎比較，結(jié)果聯(lián)合組ALT的復降率及疾病嚴重性的降低較顯著，并可減少維持生化應(yīng)答所需的干擾素劑量。但是UDCA本身無抗病毒作用，不能增加丙型肝炎RNA病毒的清除，也不能改善肝組織學進展。至于UDCA治療能否減少丙肝向肝硬化或肝癌演進，尚有待觀察。

8、UDCA在肝移植術(shù)后的應(yīng)用

肝移植術(shù)后較易發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)，肝活檢可見炎細胞浸潤，肝細胞變性壞死，肝內(nèi)膽管減少甚至缺失，最后進展為膽汁淤積和膽汁性肝硬化，術(shù)后普遍采用免疫抑制劑治療，而UDCA也可作為輔助治療，改善血清膽紅素、ALP、以及轉(zhuǎn)氨酶水平，從面起到預防和治療急性排斥反應(yīng)的目的。

UDCA治療的安全性

UUCA治療的副作用較小，最常見的是腹瀉。其他偶見的有過敏性皮疹、瘙癢、頭痛、胃痛和心動過速等，其中有的反應(yīng)可能不完全與用藥有關(guān)。迄今尚未發(fā)現(xiàn)用藥后有肝臟損害，少數(shù)患者可出現(xiàn)一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復。也有發(fā)現(xiàn)血清肌酐、血糖升高，白細胞減少等現(xiàn)象，但停藥后均會恢復。尚未見UDCA引起胎兒畸形的報道，即使是肝內(nèi)膽汁淤積的孕婦亦是如此。曾用肝細胞與UDCA?起孵化后，光鏡和電鏡觀察細胞無結(jié)構(gòu)上的改變，動物試驗亦未發(fā)現(xiàn)有致突變性。另外尚需注意的是，口服避孕藥可增加膽汁酸飽和度，故用UDCA治療時就采用其他節(jié)育措施，以免影響療效。

總之，UDCA具有利膽和保護肝細胞的作用，并參與調(diào)節(jié)機體免疫，減輕肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝功能水平，緩解臨床癥狀，延緩肝組織學進展，其治療安全性好，對慢性肝病，尤其是肝內(nèi)膽汁淤積時具有良好的臨床應(yīng)用價值。