抗腫瘤新藥——甲磺酸伊馬替尼

作為全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的腫瘤發(fā)生相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，甲磺酸伊馬替尼（imatinib mes ylate）的上市已經(jīng)博得了國(guó)際醫(yī)藥學(xué)界各方的一致好評(píng)：它不僅代表一類(lèi)作用機(jī)制全新的抗腫瘤藥物已經(jīng)由此正式走入臨床應(yīng)用，且其開(kāi)發(fā)過(guò)程本身就已預(yù)示了一種疾病治療藥物發(fā)展的方向，即藥物作用靶的必將日益趨向分子水平，而這正是提高藥物治療效果并降低它毒、副反應(yīng)的最有效途徑。本文介紹甲磺酸伊馬替尼的有關(guān)情況。

1．開(kāi)發(fā)歷史

甲磺酸伊馬替尼由Novartis公司開(kāi)發(fā)，其化學(xué)名為4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。

甲磺酸伊馬替尼已在美國(guó)、歐盟和日本等國(guó)獲得孤稀藥物地位，并于2001年5月10日獲得美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療α-干擾素（interferon－alfa）治療失敗胚細(xì)胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊馬替尼也已在歐盟、日本等各主要國(guó)家提出了同樣適應(yīng)癥的新藥申請(qǐng)，在國(guó)內(nèi)則于2001年4月4日被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局允其進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

2．作用機(jī)制

慢性骨髓性白血病患者大多存在費(fèi)城（philadel-phia）染色體異常，后者會(huì)產(chǎn)生一種被稱(chēng)之為Bcr－Ab1的異常酪氨酸激酶，由此通過(guò)激發(fā)一系列復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程并最終導(dǎo)致慢性骨髓性白血病相關(guān)白血球迅速且不受控制的生長(zhǎng)。甲磷酸伊馬替尼屬酪氨酸激酶抑制劑，它能與Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，進(jìn)而抑制Bcr－Ab1陽(yáng)性細(xì)胞及費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性骨髓性白血病新白血病細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)這些細(xì)胞的程序性死亡。

3．臨床藥動(dòng)學(xué)

甲磺酸伊馬替尼已在總計(jì)500多例健康志愿者和各類(lèi)慢性骨髓性白血病患者中進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)研究。這些研究表明，甲磺酸伊馬替尼口服后吸收良好，其膠囊制劑的平均絕對(duì)生物利用度為98％，達(dá)到血藥峰值的時(shí)間在2～4小時(shí)間。甲磺酸伊馬替尼及其主要代謝物N-去甲基哌嗪衍生物在健康志愿者中的消除半衰期分別約是18和40小時(shí)。甲磺酸伊馬替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，代謝物則主要經(jīng)糞消除。

4.臨床療效

甲磺酸伊馬替尼是依據(jù)其對(duì)費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性骨髓性白血病患者進(jìn)行的三項(xiàng)國(guó)際性、開(kāi)放性、非對(duì)照Ⅱ期研究結(jié)果獲得FDA批準(zhǔn)的。此三項(xiàng)研究對(duì)象分別是α-干擾素治療失敗慢性病期患者、加速病期患者和髓細(xì)胞樣胚細(xì)胞危象病期患者。全部患者中約45％為婦女，6％是黑種人。每研究中38－40％患者年齡≥60歲，10－12％患者年齡≥70歲。甲磺酸伊馬替尼已被臨床研究證實(shí)對(duì)上述三類(lèi)不同病期階段的慢性骨髓性白血病患者均有效。

對(duì)具α-干擾素治療史慢性病期患者

532例此類(lèi)患者接受甲磺酸伊馬替尼初始劑量400mg／天治療。若患者能夠耐受，則允許提高劑量至600mg/天。依據(jù)早期α-干擾素治療效果，這些患者被分為三個(gè)亞組：不能獲得（6個(gè)月內(nèi)）或已失去完全血液學(xué)響應(yīng)（29％）患者、不能獲得（1年內(nèi)）或已失去主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)（35％）和不能耐受α-干擾素治療（36％）患者。全部患者先前都已接受過(guò)平均為期14個(gè)月的α-干擾素劑量≥25×106國(guó)際單位／周的治療且目前仍均處于慢性病期，他們自確診后的平均時(shí)間為32個(gè)月。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼對(duì)上述三個(gè)亞組患者的作用相似，其完全血液學(xué)響應(yīng)率高達(dá)88％（84.9-90.6％）；主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率為49％（45.1－53.8％），其中完全主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率是30％。

加速病期患者

共有235例加速病期患者參加了此研究，其中77例接受400mg/天、余下158例患者接受600mg/天甲磺酸伊馬替尼的治療。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，全部患者的血液學(xué)響應(yīng)率為63％（56.5－69.2％），其中完全血液學(xué)響應(yīng)率是28％、已無(wú)白血病證據(jù)患者比例是11％、恢復(fù)到慢性病期患者比例是24％；主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率為21％（16.2－27.1%），其中完全主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率是14％。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼400和600mg/天組患者的血液學(xué)響應(yīng)率相當(dāng)，但高劑量組患者的主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率更高（分別為16和24％）。

髓細(xì)胞樣胚細(xì)胞危象病期患者

260例髓細(xì)胞樣胚細(xì)胞危象病期患者參加了該研究，其中165例（63％）患者在其加速病期或胚細(xì)胞危家病期時(shí)接受過(guò)化學(xué)療法治療，另95例（37％）患者為無(wú)治療史患者。全部患者中有37例接受400mg／天、余下223例患者接受600mg／天甲磺酸伊馬替尼的治療。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，全部患者的血液學(xué)響應(yīng)率為26％（20.9－31.9％），其中完全血液學(xué)響應(yīng)率是4％、已無(wú)白血病證據(jù)患者比例是3%、恢復(fù)到慢性病期患者比例是19％；主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率為13.5％（9.6－18.2％），其中完全主要細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率是5％。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，無(wú)治療史患者的血液學(xué)響應(yīng)率高于已接受過(guò)化學(xué)療法治療患者（分別為31和19％），高劑量組患者的血液學(xué)響應(yīng)率高于低劑量組患者（分別為29和11％）。

甲磺酸伊馬替尼能夠?qū)嵸|(zhì)性地減少慢性骨髓性白血病患者血液和骨髓中的癌細(xì)胞水平。甲磺酸伊馬替尼使患者產(chǎn)生血液學(xué)響應(yīng)的平均時(shí)間為1個(gè)月，響應(yīng)持續(xù)時(shí)間則因?qū)Υ蠖鄶?shù)患者的隨訪(fǎng)期尚短而暫不能確定。然而對(duì)胚細(xì)胞危象病期患者，估計(jì)他們的血液學(xué)響應(yīng)平均持續(xù)時(shí)間為約6個(gè)月；對(duì)加速病期患者則預(yù)計(jì)大于6個(gè)月。同樣是隨訪(fǎng)期過(guò)短原因，所有研究的細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)持續(xù)時(shí)間亦都還不能確切界定。

甲磺酸伊馬替尼已經(jīng)上述諸研究確認(rèn)，它對(duì)男、女患者或65歲以上、以下患者的療效均相似。甲磺酸伊馬替尼也已見(jiàn)對(duì)黑種人患者有效。不過(guò)，因參加研究的黑種人太少，故現(xiàn)還難與白種人數(shù)據(jù)進(jìn)行直接比較。

甲磺酸伊馬替尼是通過(guò)血液學(xué)響應(yīng)率和細(xì)胞基因?qū)W響應(yīng)率來(lái)評(píng)價(jià)其對(duì)慢性骨髓性白血病患者療效并由此獲得批準(zhǔn)的。所以，目前也暫不能確切了解它是否存在其它臨床益處，包括能否改善疾病相關(guān)綜合征和提高存活率等。甲磺酸伊馬替尼現(xiàn)正在進(jìn)行更大規(guī)模的Ⅲ期對(duì)照研究以回答上述各疑問(wèn)。

5．毒、副反應(yīng)

甲磺酸伊馬替尼的耐受性甚好，其六多副反應(yīng)在程度上也僅屬輕至中度。在臨床研究中，慢性病期、加速病期和胚細(xì)胞危家病期慢性骨髓性白血病患者因不能耐受甲磺酸伊馬替尼副反應(yīng)而中止治療的比例僅分別為1、2和5％。

甲磺酸伊馬替尼的常見(jiàn)副反應(yīng)包括惡性、嘔吐、水腫和肌肉痙攣等。其中水腫最常見(jiàn)于眶周和下肢，然其易于處理。甲磺酸伊馬替尼致患者嚴(yán)重水腫的發(fā)生率約在1-5％間。

甲磺酸伊馬替尼也存在一定的骨髓抑制毒性，由此導(dǎo)致患者發(fā)生中性白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥等。甲磺酸伊馬替后還可致1，1－3.5％患者發(fā)生嚴(yán)重的肝轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素檢查值升高。但申磺酸伊馬善尼的所有副反應(yīng)都可通過(guò)減量或暫停用藥、或以適當(dāng)藥物干預(yù)得到有效控制，臨床管理簡(jiǎn)便而有效。

6.推薦劑量

甲磺酸伊馬替尼已被FDA批準(zhǔn)用于治療處于各種病期階段的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊馬替尼為口服膠囊制劑，它可以1日1次方式使用，然用藥時(shí)最好與餐同服并隨后飲用一大杯水以求減少胃腸道副反應(yīng)。甲磺酸伊馬替尼用于慢性病期患者的推薦初始劑量為400mg/天，用于加速病期或胚細(xì)胞危象病期患者的推薦劑量為600mg/天。如患者對(duì)上述劑量能夠很好耐受，則還允許分別日增200mg藥物、即使慢性病期和加速病期或胚細(xì)胞危象病期患者的用藥劑量分別提高到600和800mg/天。慢性骨髓性白血病患者應(yīng)盡可能長(zhǎng)期地接受申磺酸伊馬替尼的治療。

7.結(jié)語(yǔ)

甲磺酸伊馬替尼不僅對(duì)慢性骨髓性白血病治療高度有效，而且因急性淋巴細(xì)胞性白血病患者也存在Bcr－Ab1酪氨酸激酶，放它現(xiàn)在亦在進(jìn)行用于急性淋巴細(xì)胞性白血病治療的Ⅲ期研究。另，體外實(shí)驗(yàn)還已顯示，甲磺酸伊馬替尼尚能抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子和原腫瘤基因c－Kit的愛(ài)體酪氨酸激酶并由此抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子和原腫瘤基因c-Kit介導(dǎo)的細(xì)胞性事件，而這些受體酪氨酸激酶則分別參與著神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃腸道基質(zhì)性腫瘤的發(fā)展，所以甲磺酸伊馬替尼現(xiàn)亦正在或計(jì)劃對(duì)上述癌種進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)。其中對(duì)胃腸道基質(zhì)性腫瘤的研究已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期試驗(yàn)階段，并已見(jiàn)有令人鼓舞的陽(yáng)性結(jié)果。甲磺酸伊馬替尼的用途今后必會(huì)得到有效擴(kuò)展。

食譜和附錄所提供的信息沒(méi)有經(jīng)過(guò)國(guó)家醫(yī)藥監(jiān)督管理局的檢查，不能作為診斷治療或預(yù)防疾病的憑證。