麝香保心丸治療冠心病——快速緩解癥狀與延緩疾病進(jìn)展相結(jié)合

在中國(guó)的文化傳統(tǒng)中,中醫(yī)藥在冠心病治療中發(fā)揮了不可替代的作用,并且積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,為傳統(tǒng)中藥合理應(yīng)用與現(xiàn)代治療提供了充分的理論與實(shí)踐平臺(tái)。傳統(tǒng)化、現(xiàn)代化、規(guī)范化是中藥現(xiàn)代化的發(fā)展方向。中藥現(xiàn)代化應(yīng)當(dāng)源自傳統(tǒng)中醫(yī)理論精髓、使用現(xiàn)代化的研究手段與方法證實(shí)其臨床療效肯定、藥物成分作用明確,并且應(yīng)當(dāng)有創(chuàng)新意識(shí)和持續(xù)發(fā)展空間。麝香保心丸(HMP)建立在中醫(yī)藥“芳香溫通”治療理論上,主要作用在“脈”,即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)的血管活性作用,從冠心病的基本病理方面進(jìn)行治療,根據(jù)目前已有的臨床研究記錄資料的總結(jié),對(duì)冠心病的治療有較明顯療效。麝香保心丸在臨床使用中,最初被用于短期改善心肌缺血癥狀,而目前越來(lái)越多地被應(yīng)用在冠心病二級(jí)預(yù)防,力求通過(guò)控制各種危險(xiǎn)因素,達(dá)到阻遏動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展并改善心肌血供的目的,從而穩(wěn)定疾病進(jìn)展、減少心血管事件的發(fā)生。同一藥物是否既能短期快速起效,又有針對(duì)慢性疾病的長(zhǎng)期臨床效益?現(xiàn)根據(jù)近年研究文獻(xiàn)討論如下:

快速緩解心肌缺血癥狀

早期對(duì)于麝香保心丸的臨床應(yīng)用,主要集中在快速緩解心肌缺血癥狀,即對(duì)冠心病引起的胸悶、心絞痛以及急性心肌梗死的急救。

首先麝香保心丸具有明確的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張作用:在低濃度時(shí)可直接舒張血管,高濃度時(shí)可產(chǎn)生內(nèi)皮依賴性舒張血管作用,而以后者作用更強(qiáng)。臨床研究發(fā)現(xiàn),在心絞痛發(fā)作時(shí),麝香保心丸能有效緩解臨床癥狀和心電圖癥狀,減少硝酸甘油日消耗量。王受益等在210例冠心病心絞痛患者中比較了麝香保心丸與消心痛的療效和安全性。結(jié)果顯示,兩藥均可顯著降低心絞痛發(fā)作頻率和硝酸甘油日耗量,并顯著改善心電圖ST壓低總和改變。但總癥狀療效(90.0%對(duì)76.0%,P<0.05)、心電圖療效(58.6%對(duì)40.8%,P<0.05)和不良反應(yīng)(0.9%對(duì)17.0%,P<0.01)則以麝香保心丸顯著優(yōu)于消心痛。李樹(shù)崗等在臨床應(yīng)用中觀察到,麝香保心丸與消心痛對(duì)照治療冠心病心絞痛時(shí),在起效時(shí)間、癥狀有效率和心電圖有效率方面無(wú)明顯差異。金椿等在麝香保心丸的運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn),使用麝香保心丸后,運(yùn)動(dòng)至ST段壓低時(shí)間、運(yùn)動(dòng)至心絞痛發(fā)作時(shí)間、總運(yùn)動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng),而運(yùn)動(dòng)終點(diǎn)至ST段回復(fù)時(shí)間縮短,說(shuō)明麝香保心丸能快速改善心肌缺血,增加冠心病人的運(yùn)動(dòng)耐量。通過(guò)各種缺血心肌顯像技術(shù)也發(fā)現(xiàn),麝香保心丸能快速減少心肌缺血面積、增強(qiáng)心肌代謝活力。

隨著各種硝酸酯類藥物的出現(xiàn),作為一種搶救、緩解癥狀的藥物,麝香保心丸仍然存在臨床使用價(jià)值。首先,療效不亞于硝酸酯類藥物;其次,不良反應(yīng)和禁忌證較少見(jiàn),避免了硝酸酯類的頭痛反應(yīng),在一些硝酸酯類禁忌的情況如低血壓、梗阻型心肌病、心瓣膜疾病時(shí),也可安全使用。有報(bào)道部分亞洲人由于基因突變引起硝酸甘油耐藥,這種病人也可嘗試使用麝香保心丸。

長(zhǎng)期應(yīng)用延緩冠心病進(jìn)展的多種作用

隨著對(duì)冠心病發(fā)病機(jī)理研究的深入,認(rèn)為內(nèi)皮損傷和脂質(zhì)在血管內(nèi)膜的浸潤(rùn)是造成動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)環(huán)節(jié),由此引發(fā)的血管壁炎癥也始終貫穿在動(dòng)脈粥樣硬化的整個(gè)發(fā)展過(guò)程,同時(shí)缺血心肌的血管新生作為代償和修復(fù)機(jī)制,也對(duì)冠心病的發(fā)生發(fā)展起到重要的影響作用。綜述近年的藥理研究發(fā)現(xiàn),麝香保心丸在以下幾個(gè)方面對(duì)緩解冠心病的疾病進(jìn)展發(fā)揮了作用:

一、內(nèi)皮保護(hù)作用

對(duì)血管內(nèi)皮超微結(jié)構(gòu)觀察、血管壁一氧化氮代謝系統(tǒng)保護(hù)、血管內(nèi)超聲顯像、高脂模型動(dòng)物血管壁保護(hù)等研究顯示:麝香保心丸通過(guò)維護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性、提高一氧化氮合酶(eNOS)基因的表達(dá)和增強(qiáng)血管NOS活力,從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。李祖純等報(bào)道:將67例變異性心絞痛患者分為麝香保心丸組和單硝酸異山梨酯組,療程4周,結(jié)果顯示,麝香保心丸改善臨床癥狀的總有效率為87.5%,單硝酸異山梨酯組為87.1%,兩組間無(wú)差異,而麝香保心丸組較單硝酸異山梨酯組的NO含量明顯升高和內(nèi)皮素顯著降低(均P<0.05)。羅心平等通過(guò)對(duì)高脂模型動(dòng)物的研究顯示:麝香保心丸用藥后增加血漿SOD水平、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜完整、抑制膠原纖維和內(nèi)膜的增生,并對(duì)血管舒張功能有保護(hù)作用(圖1)。

二、輔助調(diào)脂作用

關(guān)于麝香保心丸對(duì)血脂調(diào)節(jié)的研究不多,可能是早期過(guò)多地關(guān)注于對(duì)緩解心絞痛癥狀的療效,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床病人觀察中可以看到有血脂調(diào)節(jié)作用,特別是降低總膽固醇和低密度脂蛋白。

羅心平等研究發(fā)現(xiàn):高脂模型家兔同時(shí)服用麝香保心丸8周后,總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)水平明顯低于未加服麝香保心丸的高脂模型兔。甘莉等在89例高血壓合并LDL升高的患者中,在改善生活方式和常規(guī)降壓降脂治療的基礎(chǔ)上加用麝香保心丸治療,8周后發(fā)現(xiàn),LDL和血壓水平顯著降低。賈連旺等在頸動(dòng)脈粥樣硬化患者中,以阿司匹林作對(duì)照,觀察了麝香保心丸治療1年的效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)麝香保心丸組的血清TC、甘油三酯和LDL顯著下降(P<0.01),頸動(dòng)脈IMT也顯著變薄。

麝香保心丸的輔助調(diào)脂作用,是否能使降脂治療病人在合用麝香保心丸時(shí)減少降脂藥物的用量,由此減少相關(guān)的不良反應(yīng),或者配合健康的生活方式改變,使部分輕度高脂血癥患者的血脂恢復(fù)正常,這些尚待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

三、抑制血管炎癥的作用

近年對(duì)動(dòng)脈壁炎癥的研究顯示,炎癥反應(yīng)貫穿了整個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程,多種炎性因子參與其中,并且影響斑塊的穩(wěn)定性,動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)的程度和病人預(yù)后直接相關(guān)。

吳劍蕓等對(duì)112例急性冠脈綜合征病人使用麝香保心丸治療30天后,檢測(cè)炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)發(fā)現(xiàn):炎癥介質(zhì)C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體(D-dimer)較對(duì)照組明顯下降,同時(shí)心絞痛癥狀和缺血性心電圖表現(xiàn)得到明顯改善。說(shuō)明麝香保心丸能有效抑制動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng),阻遏動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。馮培芳等通過(guò)對(duì)40例不穩(wěn)定性心絞痛患者自身交叉對(duì)照研究顯示,聯(lián)合使用麝香保心丸和常規(guī)治療,病人基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)明顯低于常規(guī)治療對(duì)照組,在培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn),麝香保心丸能有效地抑制這種炎癥介質(zhì)的分泌和表達(dá)(圖2)。

還有研究證實(shí)了麝香保心丸抑制動(dòng)脈內(nèi)膜增生、防止動(dòng)脈球囊損傷后的血管膠原增生的作用。

四、治療性血管新生作用

血管新生是一種機(jī)體對(duì)缺氧缺血損傷的代償機(jī)制以及修復(fù)方式。治療性血管新生通過(guò)某些干預(yù),促進(jìn)缺血心肌生長(zhǎng)新的有供血能力的小血管,建立起有效的側(cè)支循環(huán),達(dá)到恢復(fù)缺血心肌血供、改善患者癥狀和預(yù)后的目的,有著樂(lè)觀的臨床前景。通過(guò)對(duì)麝香保心丸的體外及動(dòng)物模型研究、臨床有效性評(píng)估、心血管事件研究、安全性評(píng)估等研究發(fā)現(xiàn),麝香保心丸能夠促進(jìn)治療性血管新生。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),麝香保心丸能促進(jìn)大鼠心室梗死區(qū)域血管生長(zhǎng)因子表達(dá)和血管新生、促進(jìn)體外微血管內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔結(jié)構(gòu)、促進(jìn)雞胚絨毛尿囊膜(CAM)模型上的新生血管生長(zhǎng)。而臨床評(píng)估主要涉及到臨床癥狀、靜息心電圖、心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、心肌影像學(xué)、以及遠(yuǎn)期臨床心血管事件等。由于冠心病心絞痛的臨床癥狀和心電圖觀察簡(jiǎn)單易行,這方面的研究和報(bào)道數(shù)量最多。對(duì)25篇文獻(xiàn)中共2577例長(zhǎng)期應(yīng)用麝香保心丸患者進(jìn)行了薈萃分析,結(jié)果顯示,麝香保心丸與其他藥物相比,治療冠心病心絞痛有效。倪喚春等用正電子發(fā)射體層掃描(PET)對(duì)10例穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)行了心肌血流檢測(cè)和多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn),結(jié)果顯示,在相同的多巴酚丁胺負(fù)荷及心肌需氧程度下,基線值無(wú)顯著差異,但經(jīng)麝香保心丸治療6個(gè)月后,其相對(duì)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)分?jǐn)?shù)提高,特別是在血流密度低的節(jié)段,這提示心肌血流灌注得到改善。齊華閣和羅海明分別對(duì)66例住院的勞累型心絞痛患者和17例冠心病患者進(jìn)行麝香保心丸治療后,采用99m Tc心肌單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層灌注顯像顯示,患者的缺血心肌面積減少。這些結(jié)果間接提示,麝香保心丸可能增加了缺血區(qū)的血管新生。

與冠心病治療指南中的西藥合理配合

根據(jù)冠心病治療指南,二級(jí)預(yù)防性治療包括ABCDE治療方法,即A:阿司匹林和ACEI,B:β受體阻滯劑,C:他汀類藥物與戒煙,D:飲食與控制血糖,E:健康教育與鍛煉。多種藥物的綜合作用可以有效干預(yù)冠心病的進(jìn)展。根據(jù)麝香保心丸目前明確的藥理作用,能與目前指南中的西藥合理互補(bǔ),尤其是與阿司匹林協(xié)同使用,在抗血小板聚集的基礎(chǔ)上,起到血管保護(hù)、促進(jìn)血管新生的作用。特別是在長(zhǎng)期應(yīng)用上,對(duì)于慢性冠心病病人或者不發(fā)作的冠心病靜息期病人,麝香保心丸可作為冠心病治療的基礎(chǔ)藥物,起到保護(hù)血管、緩解疾病進(jìn)展的作用,并且不妨礙冠心病的其他藥物,不存在耐藥性問(wèn)題。對(duì)于血管,尤其是冠狀動(dòng)脈,麝香保心丸對(duì)結(jié)構(gòu)和功能均有保護(hù)作用,在急性癥狀發(fā)作時(shí),其擴(kuò)張動(dòng)脈、改善心肌缺血的效果更明顯。

綜合上述研究結(jié)果和臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),臨時(shí)使用麝香保心丸快速緩解心絞痛癥狀和長(zhǎng)期使用延緩疾病進(jìn)展非但不矛盾,反而可以互相促進(jìn),快慢結(jié)合,針對(duì)冠心病的病理發(fā)展各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用,同時(shí),可以配合病人已經(jīng)使用的西藥,改善病人長(zhǎng)期預(yù)后,減少遠(yuǎn)期危險(xiǎn)事件的發(fā)生。

高海青,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院副院長(zhǎng)、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師,山東醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員、山東省藥學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)副主任、山東省新藥審評(píng)委員。從事心血管內(nèi)科及老年病的臨床、教學(xué)和科研工作30余年,先后承擔(dān)和參與了國(guó)家自然科學(xué)基金、山東省科委近10項(xiàng)計(jì)劃課題,在國(guó)內(nèi)外專業(yè)期刊發(fā)表論文40余篇,多項(xiàng)成果獲省科委、衛(wèi)生廳科技進(jìn)步獎(jiǎng)。