十年磨一劍 創(chuàng)新鑄輝煌“補(bǔ)腎中藥治療老年性癡呆的實(shí)驗(yàn)研究和技術(shù)平臺(tái)的建立”獲獎(jiǎng)前后

在“腎生髓，腦為髓?！钡闹嗅t(yī)理論指導(dǎo)下，中醫(yī)臨床應(yīng)用補(bǔ)腎中藥來(lái)防治癡呆和提高記憶能力已有數(shù)千年的歷史。然而，這一理論的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)尚未有系統(tǒng)的論述。10年來(lái)，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院應(yīng)用擬癡呆動(dòng)物模型和細(xì)胞模型等開(kāi)展了補(bǔ)腎中藥防治老年性癡呆（阿爾茨海默?。┑囊幌盗醒芯?，自行研制了參烏膠囊和何首烏二苯乙烯苷等中藥新藥，基本詮釋了“腎生髓，腦為髓?！边@一理論的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)，并于日前獲得了2005年北京市科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)。該研究采用哪些思路、模式、技術(shù)，對(duì)今后的中醫(yī)藥研究有何借鑒意義，日前，記者專(zhuān)門(mén)采訪(fǎng)了該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院副院長(zhǎng)李林博士。

把中藥作為突破口的研究思路

西醫(yī)出身的李林為什么對(duì)中藥治療老年性癡呆有濃厚的興趣，并致力研究10年之久？李林告訴記者，留美期間，她發(fā)現(xiàn)老年性癡呆的發(fā)病率居高不下，又非常難治。1994年底回國(guó)之后，看到國(guó)內(nèi)老齡化狀況日益突出，老年人患老年性癡呆后給個(gè)人、家庭、社會(huì)造成的負(fù)擔(dān)非常嚴(yán)重，就選擇老年性癡呆作為研究方向。由于該病的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，靶點(diǎn)單一的西藥治療效果不理想，她考慮具有我國(guó)特點(diǎn)的中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)，對(duì)該病應(yīng)當(dāng)是大有作為的。她查閱了許多中醫(yī)古籍和現(xiàn)代文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)臨床應(yīng)用補(bǔ)腎中藥來(lái)防治癡呆和提高記憶力歷史悠久。中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為，腎主藏精、腎中精氣足則髓盈，上注于腦。腦為元神之府，具有精神和全身機(jī)能活動(dòng)的統(tǒng)帥作用。隨著年齡的增長(zhǎng)，腎中精氣漸衰，無(wú)以灌注，致腦髓空虛則神無(wú)所歸，記憶衰減而癡呆。因此，她確定把以補(bǔ)腎中藥為主的中藥復(fù)方作為治療老年性癡呆的突破口。李林在中國(guó)工程院院士王永炎教授和導(dǎo)師、著名藥理學(xué)家周金黃教授的支持與鼓勵(lì)下，設(shè)計(jì)了中藥復(fù)方研究和單味中藥篩選研究雙管齊下的一個(gè)研究路線(xiàn)圖，并堅(jiān)持不懈地走了下去。

創(chuàng)新模式促進(jìn)創(chuàng)新藥物的產(chǎn)生

為了汲取了眾多中醫(yī)豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從1995年開(kāi)始，李林等人通過(guò)大量文獻(xiàn)檢索，從中醫(yī)臨床治療老年期癡呆或腦萎縮的60多個(gè)復(fù)方中選擇使用頻率靠前的6類(lèi)33味中藥進(jìn)行篩選，包括補(bǔ)腎益智類(lèi)7味、健脾補(bǔ)氣類(lèi)6味、祛痰開(kāi)竅類(lèi)5味、活血化瘀類(lèi)5味、清熱解毒類(lèi)4味等。他們以中醫(yī)“補(bǔ)腎填髓為主、輔以豁痰化瘀”的理論為指導(dǎo)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，組成了含10味中藥的961合劑。在臨床初步驗(yàn)證該處方的有效性之后，為將液體劑型改為膠囊劑以適應(yīng)今后臨床應(yīng)用和新藥開(kāi)發(fā)的需要，他們采用著名數(shù)學(xué)藥理學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家孫瑞元教授的正交t值法，對(duì)961合劑進(jìn)行主藥分析，以便精簡(jiǎn)和優(yōu)化處方。首先把10味藥按正交表進(jìn)行不同的組合，編為12個(gè)組，每組含4～5味藥，在3種動(dòng)物模型上進(jìn)行試驗(yàn)，然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，刪除了原方中作用不明顯的4味中藥，以補(bǔ)腎中藥何首烏為君藥組成了含6味中藥的新復(fù)方參烏膠囊。在獲得國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)和國(guó)家新藥臨床研究批件之后，對(duì)參烏膠囊8種主要成分或部位進(jìn)行了深入研究，基本闡明了參烏膠囊抗老年性癡呆的物質(zhì)基礎(chǔ)，并且發(fā)現(xiàn)其中何首烏有效部位二苯乙烯苷的藥效最好、干預(yù)靶點(diǎn)最多，因此繼續(xù)進(jìn)行了中藥復(fù)方的二次開(kāi)發(fā)，即何首烏二苯乙烯苷治療老年性癡呆的創(chuàng)新藥物研究，目前已獲得國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利，申請(qǐng)了國(guó)家新藥的臨床研究批件。

詮釋中醫(yī)理論的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)

補(bǔ)腎中藥對(duì)治療老年性癡呆有療效，但中醫(yī)的傳統(tǒng)理論和術(shù)語(yǔ)不能得到國(guó)內(nèi)外西醫(yī)界的理解與認(rèn)可。李林決心攻破這個(gè)難關(guān)。他們對(duì)多種擬老年性癡呆動(dòng)物模型進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元能量代謝下降、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其受體減少、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)增強(qiáng)、膽堿能神經(jīng)元數(shù)量減少或功能減退是這些動(dòng)物模型的重要特征。以補(bǔ)腎中藥為主的參烏膠囊、補(bǔ)腎中藥何首烏二苯乙烯苷和山茱萸環(huán)烯醚萜苷對(duì)這些模型的病理生理改變有良好的改善作用，從藥物反證的角度詮釋了“腎生髓，腦為髓?！敝嗅t(yī)理論的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)。基于此，他們認(rèn)為，中醫(yī)所指的腦髓，其現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)是腦內(nèi)的神經(jīng)元；腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少、神經(jīng)元大量萎縮和丟失而造成髓海不足，可引起認(rèn)知功能下降，進(jìn)而可發(fā)生癡呆；中藥補(bǔ)腎填髓的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)包括促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞能量代謝和利用，激活內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子生成增多，同時(shí)抑制神經(jīng)毒素的生成，從而減少神經(jīng)元死亡，促進(jìn)神經(jīng)元存活與再生。此解釋?zhuān)玫搅藝?guó)內(nèi)中醫(yī)知名專(zhuān)家的認(rèn)同。

李林坦言，中醫(yī)理論要與西醫(yī)實(shí)驗(yàn)結(jié)合起來(lái)，采用現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)和手段進(jìn)行研究，不僅加強(qiáng)了中西醫(yī)之間的交流與合作，拓寬了研究思路和方法，發(fā)揮了各自的長(zhǎng)處，而且詮釋與證實(shí)了中醫(yī)理論，加快了與國(guó)際接軌的進(jìn)程，促進(jìn)了中醫(yī)藥的不斷發(fā)展。

三角結(jié)構(gòu)團(tuán)隊(duì)組建實(shí)驗(yàn)與技術(shù)平臺(tái)

該項(xiàng)目取得了一系列研究成果，李林說(shuō)應(yīng)歸功于他們的研究團(tuán)隊(duì)，而且與政府和醫(yī)院的大力支持分不開(kāi)。10年前，政府出資1100萬(wàn)元在宣武醫(yī)院組建“北京市腦老化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”并用于老年性癡呆的綜合研究是具有遠(yuǎn)見(jiàn)的。

李林回憶，1995年，她東奔西走買(mǎi)設(shè)備、跑項(xiàng)目，組建藥物研究室，至今已由當(dāng)初的兩人發(fā)展到十多人，包括6位博士、2位碩士和4名技術(shù)人員。該室由藥理、化學(xué)兩部分人員組成，同時(shí)與臨床醫(yī)生緊密結(jié)合，形成了研究團(tuán)隊(duì)的三角形人才結(jié)構(gòu)。拿藥理人員來(lái)說(shuō)，研究人員中有從西醫(yī)院校畢業(yè)，也有從中醫(yī)院校畢業(yè)，中西醫(yī)藥理學(xué)人員相互學(xué)習(xí)，取長(zhǎng)補(bǔ)短，主要進(jìn)行疾病發(fā)病機(jī)理、藥物藥理學(xué)及毒理學(xué)研究。化學(xué)人員主要進(jìn)行以藥效學(xué)導(dǎo)向的植物化學(xué)研究和新藥藥學(xué)研究，加快了創(chuàng)新藥物研發(fā)的速度。藥物研究的整個(gè)過(guò)程都與臨床緊密結(jié)合，從臨床需求調(diào)查到新藥的組方和臨床驗(yàn)證，都有臨床醫(yī)生參加。這種藥理、化學(xué)、臨床多學(xué)科人員的組合有分工，有交叉，相互作用，相互促進(jìn)，保證了醫(yī)學(xué)科研的自主創(chuàng)新和臨床有用。該團(tuán)隊(duì)另一負(fù)責(zé)人張?zhí)m感到，他們?cè)诳蒲信c臨床結(jié)合的前提下，還注重研究的二次開(kāi)發(fā)，強(qiáng)化知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)和藥物轉(zhuǎn)化產(chǎn)品意識(shí)，才能取得今天的成果。

10年間，該團(tuán)隊(duì)承擔(dān)了13個(gè)課題，包括3項(xiàng)國(guó)家項(xiàng)目、7項(xiàng)北京市項(xiàng)目、3項(xiàng)北京市中醫(yī)藥項(xiàng)目，先后在國(guó)內(nèi)外發(fā)表論文約120余篇，獲得4項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)。李林說(shuō)，目前，這個(gè)團(tuán)隊(duì)已積累了一些經(jīng)驗(yàn)，正在沿著上述思路和模式進(jìn)行抗抑郁藥物的研發(fā)，相信通過(guò)大家的努力，不久會(huì)取得可喜的成果。