我學(xué)者構(gòu)建新受體拮抗劑篩選模型

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所的研究人員以原核細(xì)胞表達(dá)的基因重組細(xì)胞因子可溶性受體為靶位，目前已成功構(gòu)建了4種新模型，對(duì)微生物等天然產(chǎn)物、合成化合物和中藥進(jìn)行了大量篩選，獲得了依博素（139A）等7種具有拮抗活性的新型化合物。特別是依博素有可能發(fā)展成為具有我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新藥。

炎癥是機(jī)體對(duì)各種致炎因素引起組織損害而產(chǎn)生的一種基本病理過(guò)程，和許多難以治愈的自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、心血管疾病、免疫缺陷疾?。ㄈ绨滩。┘袄夏晷园V呆等嚴(yán)重疾病具有密切關(guān)系。

大量研究結(jié)果表明，炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答密切交織，參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子眾多，其中尤以白細(xì)胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素4（IL-4）等與炎癥的病理過(guò)程關(guān)系最為密切。因此，通過(guò)降低或控制上述炎癥細(xì)胞因子活性可以達(dá)到治療炎癥、腫瘤及心血管等疾病的目的。以炎癥細(xì)胞因子受體為靶位建立受體拮抗劑的新型篩選模型，對(duì)不同來(lái)源化合物（組合化學(xué)庫(kù)、天然產(chǎn)物等）進(jìn)行篩選，有可能獲得相應(yīng)受體的拮抗劑，這些拮抗劑通過(guò)和受體天然配基（炎癥細(xì)胞因子）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體，可以達(dá)到降低細(xì)胞因子活性、治療炎癥等疾病的目的。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所生物工程室的研究人員從1994年開始，在多項(xiàng)國(guó)家科學(xué)基金資助下，采用分子生物學(xué)技術(shù)方法，以原核細(xì)胞表達(dá)的基因重組細(xì)胞因子可溶性受體IL-1R、TNF-R、IL-4R、IL-6R為靶位，成功地建立了4種基于與受體配基競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合為基礎(chǔ)的受體拮抗劑ELISA新型高通量篩選模型，用這4種模型對(duì)不同來(lái)源的相關(guān)化合物進(jìn)行了抗炎藥物的大量篩選，共篩選6020株微生物產(chǎn)物，577種合成化合物和20種中藥，獲得了依博素（139A）、1487B、2460、103、6－桂皮?；徎ㄕ七?、BFA-SR和Gwsb7-28等具有拮抗活性的新型化合物,說(shuō)明上述篩選模型具有可操作性，可以廣泛用于高通量篩選新型藥物。其中，依博素是鏈霉菌139發(fā)酵產(chǎn)物，對(duì)其進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性研究后發(fā)現(xiàn)，它是由八種單糖組成的微生物胞外多糖。藥效研究顯示，依博素對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛活性，毒性低，已完成中試研究，并申報(bào)了臨床研究。該研究成果已獲國(guó)家發(fā)明專利，有望被開發(fā)為具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的創(chuàng)新型新藥。其他幾種新型結(jié)構(gòu)化合物也證明具有體內(nèi)抗炎活性。此外，他們還研究了依博素的生物合成基因，確定了其生物合成基因簇，對(duì)24個(gè)“開放閱讀框架”作了初步功能分析，為通過(guò)組合化合生物途徑尋找新型衍生物打下了基礎(chǔ)，上述結(jié)果為尋找以抗炎細(xì)胞因子受體為靶位的抗炎免疫藥物提供了可靠的篩選方

法和候選物。

該類模型與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究相比，其特異性強(qiáng)，靈敏度高，無(wú)放射性污染的危害；同時(shí)也為闡明抗炎免疫藥作用機(jī)理提供了研究工具，因而有重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值。已獲得的上述新化合物在進(jìn)一步深入研究的基礎(chǔ)上，有可能發(fā)展成為對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及腫瘤等疾病有效的新藥，應(yīng)用前景光明。有關(guān)專家認(rèn)為，該研究成果具有突出創(chuàng)新性，屬國(guó)內(nèi)領(lǐng)先，達(dá)到國(guó)際同類研究水平。